Neuron：新发现：渐冻症“元凶”可能是它！

近日，哥伦比亚科学家在Neuron中报道的一项研究，为TBK1基因突变如何引起肌萎缩性侧索硬化症（ALS）提供了新的见解。肌萎缩性侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病，会影响患者的行为举止，甚至会最终杀死他们。研究人员发现，TBK1中与ALS相关的突变可对转基因具有ALS样症状的小鼠的疾病进展产生正向和负向影响。这些发现提供了遗传学和机械学方面的见解，可为开发ALS治疗方法提供新的策略。

对于寻找ALS的治愈方法来说，最大挑战之一是利用基因数据了解疾病的基础机制。例如，神经退行性疾病（如ALS）涉及多种细胞类型随着疾病的发展，这些药物会不断变化，因此在疾病的早期阶段有益的药物可能在以后的时间中有害。

研究简要介绍了ALS遗传学及其机制之间的复杂关系，并突出了开发安全有效的药物来治疗该疾病的挑战。

ALS是一种脊髓疾病，可通过运动神经元（驱动运动的脊髓神经细胞）中错误折叠的蛋白质积聚来触发。

人类TBK1基因是25个以上的基因之一，已显示与突变相关或与之相关。TBK1在包括自噬在内的多种细胞功能中起着核心作用，自噬是一种去除错误折叠的蛋白质，受损的细胞碎片和细菌病原体的过程。TBK1也是抗微生物干扰素反应所必需的，它可以保护细胞免受细菌和病毒感染。

论文的主要作者，躁狂症实验室的副研究员Valeria Gerbino博士说：“ TBK1帮助细胞清除错误折叠的蛋白质团块，并保护人体免受入侵的病毒和细菌的侵害。而且由于在TBK1中具有某些突变的人患有ALS，我们希望对这些突变在疾病过程中如何影响脊髓的细胞功能形成深入的机械理解。”

Maniatis和Gerbino博士和杰克逊实验室合作，在小鼠中插入了ALS引起的TBK1突变。这些小鼠没有运动神经元疾病的迹象。

“这不足为奇，因为到目前为止，其他ALS研究人员在小鼠中测试的许多人类ALS突变中只有少数突变导致了运动神经元疾病。”哥伦比亚精密医学计划负责人Maniatis博士说。

为了克服这个问题，研究人员将TBK1突变插入已经建立的ALS小鼠模型：SOD1小鼠。然后，扎克曼研究所的Gerbino博士和合作者追踪了这些小鼠的疾病进展。

与仅带有SOD1突变的小鼠相比，这些新小鼠在疾病进展方面显示出惊人的差异。具体而言，疾病的发作较早开始。

Gerbino博士说：“与只携带SOD1突变的小鼠相比，携带SOD1和TBK1突变的小鼠经历了更早的运动异常。对老鼠的仔细检查还发现，运动神经元受到损害，并且肌肉连接的丧失比预期的要早。”

为了进一步研究这种现象，科学家检查了另一组SOD1 ALS小鼠，其中仅在运动神经元中而不在脊髓的其他细胞中删除了TBK1基因。研究小组发现，仅运动神经元中TBK1活性的缺失会导致这些细胞中自噬的丧失。这种损失导致有害蛋白质的积累增加，运动神经元更早死亡以及神经元与肌肉的连接丢失。这些观察结果表明，疾病早期发作是运动神经元中TBK1丢失的结果。

然而，自相矛盾的是，疾病的发展在疾病后期变慢，并且所有细胞中TBK1功能丧失的小鼠的寿命比仅携带SOD1的小鼠以及仅在运动神经元中被删除的TBK1基因的小鼠长25％。

接下来，研究小组精确研究了TBK1突变如何影响脊髓中的其他细胞。研究人员发现，干扰素反应在星形胶质细胞和小胶质细胞的神经胶质细胞中得到抑制。干扰素反应虽然对于防御健康人的感染至关重要，但如果产生过量（如ALS小鼠），则可能是有毒的，并且可以触发一系列对运动神经元有毒的细胞过程。

纽约基因组中心伊夫宁家族科学总监兼首席执行官Maniatis博士说：“小胶质细胞和星形胶质细胞中TBK1的丢失明显减少了ALS小鼠脊髓中的干扰素反应。这与大大延长它们的寿命有关。”

Gerbino博士补充说：“我们的研究提供了一个例子，说明如何通过操纵单个基因来靶向细胞内和细胞间的多种途径，以及在疾病进展的不同阶段如何修饰ALS中的这些途径既有益又有害。”

Maniatis博士认为，这种以发现为基础的基础研究将使针刺转向注重ALS和破坏性症状的潜在机制的治疗方法。

Maniatis博士说：“所有神经退行性疾病最终都始于基因。随着我们继续收集重要的遗传信息，我们可以鉴定出突变，例如TBK1中的突变，这将提供更多的机理信息。这些基因及其控制的途径将成为开发能够改变ALS生命的药物的关键。

原始出处：

Valeria Gerbino， Esther Kaunga， Junqiang Ye， et al. The Loss of TBK1 Kinase Activity in Motor Neurons or in All Cell Types Differentially Impacts ALS Disease Progression in SOD1 Mice. Neuron，Published online： March 27， 2020.