FDA受理PD-1免疫疗法Keytruda治疗晚期非小细胞肺癌的申请

美国制药巨头默沙东（Merck & Co）在研PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）近日在美国监管方面传来喜讯，FDA已受理Keytruda治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的补充生物制品许可（sBLA）。此次sBLA的提交，是基于一项关键性II/III期临床研究KEYNOTE-010的数据，该研究在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，首次采用基于PD-L1表达状态的前瞻性测定方法，评估了Keytruda相对化疗的潜力。研究结果显示，在任意PD-L1表达水平（≥1%）的NSCLC患者中，与化疗相比，Keytruda显著延长了总生存期（OS）。该研究的数据已发表于2015年12月的《柳叶刀》（Lancet）(Lancet：Pembrolizumab能够显著延长PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存期)。

肺癌方面，此前Keytruda已于2015年10月获FDA加速批准，用于经FDA批准的一款伴随诊断试剂盒证实为PD-L1表达阳性且接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，该批准是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间。关键性II/III期临床研究KEYNOTE-010的数据，将支持Keytruda的完全批准。

当前，PD-1/PD-L1免疫竞赛异常激烈，市场峰值高达350亿美元，该领域的佼佼者包括默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康。此次竞赛中，百时美PD-1免疫疗法Opdivo遥遥领先，默沙东PD-1免疫疗法Keytruda则紧跟其后，而罗氏的PD-L1免疫疗法atezolizumab和阿斯利康的PD-L1免疫疗法durvalumab（MEDI4736）尚未收获任何适应症。据医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Opdivo将成为PD-1/PD-L1领域最成功的免疫疗法，2020年销售额将达到88亿美元，而Keytruda也将达到55亿美元，罗氏atezolizumab峰值仅为20亿美元。

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。目前，各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。

KEYNOTE-010研究：

KEYNOTE-010研究涉及1034例表达PD-L1（肿瘤比例评分TPS≥1%）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研究中，与多西他赛化疗组（n=343）相比，FDA批准的Keytruda剂量组（2mg/kg，每三周一次，n=345）和一种实验性剂量组（10mg/kg，每三周一次，n=346）具有相似的结果。PD-L1表达状态采用安捷伦旗下Dako北美公司开发的免疫组织化学伴随诊断试剂盒PD-L1 IHC 22C3 PharmDX进行评估。来自KEYNOTE-010研究的发现，是基于最终研究分析。中位随访时间为13.1个月（IQR，8.6个月-17.7个月）。

总生存（OS）数据：

在整个研究人群（所有PD-L1表达水平）中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组总生存期（OS）均显著延长。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高29%（HR 0.71, P=0.0008; 95% CI, 0.58-0.88），预计的一年总存活率为43.2%，中位OS为10.4个月（95% CI, 9.4-11.9）；10mg/ke每三周一次剂量组OS提高39%（HR 0.61, P<0.0001; 95% CI, 0.49-0.75），预计的一年总存活率为52.3%，中位OS为12.7个月（95% CI, 10.0-17.3）；多西他赛治疗组预计的一年总存活率为34.6%，中位OS为8.5个月（95% CI, 7.5-9.8）。

在PD-L1表达水平较高（TPS≥50%）的患者中，Keytruda 2个剂量组均优越于多西他赛化疗组。具体为，与多西他赛治疗组相比，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组OS提高46%（HR 0.54, P=0.0002; 95% CI, 0.38-0.77），中位OS为14.9个月（95% CI, 10.4-未达到）；10mg/ke每三周一次剂量组OS提高50%（HR 0.50, P<0.0001; 95% CI, 0.36-0.70），中位OS为17.3个月（95% CI, 11.8-未达到）；多西他赛治疗组中位OS为8.2个月（95% CI, 6.4-10.7）。

无进展生存（PFS）数据：

在整个研究人群（所有PD-L1表达水平）中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存（PFS）均得到延长，但数据无统计学显著差异（2mg/kg:HR 0.88 [95% CI, 0.74-1.05，P=0.07]；10 mg/kg:HR 0.79 [95% CI, 0.66-0.94，P=0.004]）。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为3.9个月（95% CI, 3.1-4.1）；10mg/ke每三周一次剂量组中位PFS为4.0个月（95% CI, 2.7-4.3）；多西他赛治疗组中位PFS为4.0个月（95% CI, 3.1-4.2）。

在PD-L1表达水平较高（TPS≥50%）的患者中，与多西他赛化疗组相比，Keytruda 2种剂量治疗组无进展生存期（PFS）均得到统计学意义的显著延长（2mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.44-0.78, P=0.0001]；10 mg/kg:HR 0.59 [95% CI, 0.45-0.78, P<0.0001]）。具体为，Keytruda 2mg/kg每三周一次剂量组中位PFS为5.0个月（95% CI, 4.0-6.5）；10mg/ke每三周一次剂量组中位PFS为5.2个月（95% CI, 4.1-8.1）；多西他赛治疗组中位PFS为4.1个月（95% CI, 3.6-4.3）。

研究中，Keytruda的安全性与以往在晚期肺癌群体中开展的Keytruda临床研究的安全性一致。关于该项研究，之前美国耶鲁大学癌症中心医学肿瘤学首席Roy Herbst医师评论道，这是一个激动人心的时刻，与Keytruda相关的诸如KEYNOTE-010的研究为更好地了解如何给每个病人对症下药铺平了道路。这些研究结果表明，Keytruda为PD-L1表达阳性的晚期肺癌群体提供了优越的总生存利益，并支持了Keytruda在肺癌临床治疗中的潜力。

原始出处：FDA Accepts Supplemental Biologics License Application (sBLA) for KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer