免疫治疗何以长短期获益并存
2019-08-07 佚名 肿瘤资讯
抗肿瘤治疗离不开疗效评估，总体而言，疗效评估分为短期疗效和长期疗效评估，分别对应客观缓解率、疾病控制率和总生存等不同的终点指标。免疫治疗作为一类全新的抗肿瘤治疗方法，表现出有别于传统的疗效应答模式，这一独特点也反映在长短期获益上。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院的郭志教授解读免疫治疗短期和长期获益的特点，并以几个关键研究为例展开诠释。
抗肿瘤治疗离不开疗效评估，总体而言，疗效评估分为短期疗效和长期疗效评估，分别对应客观缓解率、疾病控制率和总生存等不同的终点指标。免疫治疗作为一类全新的抗肿瘤治疗方法，表现出有别于传统的疗效应答模式，这一独特点也反映在长短期获益上。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院的郭志教授解读免疫治疗短期和长期获益的特点，并以几个关键研究为例展开诠释。
郭志教授，国际冷冻学会候任主席，中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会主任委员，中国医师协会介入医师分会常委，中国医师协会介入医师分会肿瘤介入专业委员主任委员（第一届），中华医学会放射学分会常务委员（十三届），中华医学会放射学分会介入诊疗专业委员会副主任委员，中华医学会放射学分会介入诊疗专业委员肿瘤介入学组主任委员 ，天津市医学会理事，天津市医学会介入医学分会主任委员（第一届）。
免疫治疗独特的作用机制和优越性
免疫治疗作为一类新型抗肿瘤疗法，具有独特的作用机理，也表现出其独有的优越性。固有免疫没有记忆功能，免疫细胞不会累积。而适应性免疫与之不同，在免疫应答过程中，约5%~10%的效应T细胞会存活下来，并进一步发展成功能性的成熟记忆CD8+T细胞。当免疫应答继续扩大，部分细胞毒T细胞发育成熟为记忆性T细胞，即使原始刺激不再存在，也有可能为机体提供长期的免疫保护。
具体到抗肿瘤免疫应答，免疫细胞通过不断识别肿瘤抗原，并产生记忆，使得免疫应答随着时间的延长不断发展和增强，抗肿瘤免疫应答的这种传播和延续的能力提示了免疫应答的优越性，也称为“免疫循环”。基于抗肿瘤免疫应答的这种优越性，免疫记忆可能提供长期的免疫保护，进而使得长期生存成为可能。
免疫治疗的短期和长期疗效特点及疗效评价考虑
肿瘤的疗效评价标准是临床治疗方案（药物或其他操作）是否有效的重要参考依据，特别在临床试验中。实体瘤疗效评价标准的发展至今已有半个多世纪的历史，目前以基于细胞毒药物疗效评价建立的RECIST标准应用最为广泛。总体而言，肿瘤的疗效评估分为短期疗效和长期疗效评估，分别对应不同的疗效终点指标。在短期疗效评估中，常用的终点指标包括客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）等；而长期疗效评估常用的终点指标主要是无进展生存（PFS）和总生存（OS）。
免疫治疗作为一类全新的抗肿瘤治疗方法，其作用机制有别于传统的手术、化疗和放疗，因此，也表现出有别于传统的疗效应答模式，需要一个更复杂完善的方法来进行疗效终点评估，从而识别免疫治疗的潜在获益。
首先，在短期疗效评估上，评估应答的两个维度包括幅度（大小）和持续时间（时间），可以分别采用短期疗效评估指标的ORR和DOR进行评价。ORR反映的是应答的幅度，定义为取得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者比例；DOR定义为从反应开始至肿瘤进展的时间，与肿瘤负荷缩小相比，可能更好地反映免疫治疗的潜在获益。在短期疗效评估上，需要综合运用ORR和DOR两个终点指标，因为肿瘤反应既包括大小，也包括持续时间，两者联合应用可以更准确地评估免疫治疗的获益。
长期疗效评估方面，OS是业界公认的金标准。免疫治疗因其独特的作用机制，可以真正实现OS的获益，因此对于免疫治疗来说，OS是更好的长期疗效评价指标，而且采用中位OS（mOS）与时间点的OS率（OS%）综合评价更为准确。因为免疫治疗具有长尾效应，其带来的生存曲线有别于传统治疗。下图中，A类似于传统治疗的生存曲线，B类似于免疫治疗的生存曲线，两个模式图中试验组与对照组的mOS差异（绿色区域）相同，而24个月的OS%差异（黄色区域）却明显不同，B模式中试验组与对照组24个月的OS%差异显着大于A模式中的差异，因此仅mOS一项指标并不能真正反映免疫治疗的疗效特点，时间点的OS%同样重要。
解读临床研究中免疫治疗的短期和长期疗效
晚期肝癌免疫治疗的代表性临床研究包括纳武利尤单抗的Checkmate 040、Checkmate 459，和帕博利珠单抗的KEYNOTE-224、KEYNOTE-240。下面将以这4项研究的研究设计为例，展开介绍免疫治疗临床研究的研究终点设定，并结合研究结果分析免疫治疗的短期和长期获益。
CheckMate 040研究是纳武利尤单抗治疗晚期肝细胞癌（HCC）的重要研究，这是一项I~II期多队列研究，研究包括5个队列。队列1为剂量爬坡研究（纳武利尤单抗0.1~10mg/kg），队列2为剂量扩展研究（纳武利尤单抗3mg/kg）。主要研究研究终点为安全性、耐受性和ORR（剂量扩展研究）；次要研究终点包括ORR（剂量爬坡阶段）、DCR、起效时间、DOR和OS。两个队列都包括一线治疗（未接受过索拉非尼）和二线治疗（接受过索拉非尼）的患者，同时纳入非感染性或HBV/HCV感染的HCC患者。结果显示，治疗有反应（肿瘤大小缩小30%以上或肿瘤消失）的患者，多数观察到较长的DOR（肿瘤大小缩小30%以上或肿瘤消失的持续时间）。总体而言，纳武利尤单抗在不同病因的晚期HCC一线和二线治疗均证明了有临床意义的疗效，表现为持久的OS获益。
II期研究KEYNOTE-224评估了帕博利珠单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC的疗效和安全性。这是一项单臂研究，入组了104例既往接受索拉非尼治疗后疾病进展或不能耐受索拉非尼的晚期HCC患者。主要研究终点为ORR（由中央评审委员会根据RECIST v1.1标准评估）；次要终点包括DOR、疾病控制率（DCR）、PFS、OS、安全性和耐受性。结果显示，治疗有反应（肿瘤大小缩小30%以上或肿瘤消失）的患者也表现出持久的临床疗效 。
KEYNOTE-240是帕博利珠单抗对比安慰剂用于晚期HCC二线治疗的Ⅲ期研究。虽然未达终点，但也观察到ORR和OS相对于安慰剂的改善，而且DOR持久。
Checkmate 459是随机III期临床研究，头对头比较纳武利尤单抗与索拉非尼一线治疗不可手术切除HCC的疗效和安全性。初步公布的数据显示虽然该研究未达预设的OS研究终点，但相较于目前的标准治疗药物索拉非尼，接受纳武利尤单抗治疗的患者呈现出明确的OS延长趋势（HR 0.85，95% CI 0.72~1.02，P=0.0752），同时接受纳武利尤单抗治疗的患者未观察到新的安全性信号。进一步分析正在进行之中，期待研究具体数据的公布。
总结
免疫治疗作为一类新型抗肿瘤疗法，表现出“免疫循环”的独特优势，因此，在疗效评估上，需要综合评价短期和长期疗效指标。一旦治疗有效，患者多数可以取得长期的免疫应答，表现为较长的DOR和OS。
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