前方高能！白塞病合并双手侵蚀艾肯菌和金黄色葡萄球菌混合感染

前言

侵蚀艾肯菌（Eikenellacorrodens）隶属HACEK菌属，是人类粘膜表面固有菌群之一，通常存在于呼吸道、胃肠道或泌尿生殖道，一般无致病，只形成带菌状态。当机体免疫力下降或外伤破坏粘膜防御能力时，可使该菌进入周围组织导致感染[1-4]。

本文回顾性报道1例老年女性，以“口腔及皮肤多发溃疡半年，双手肿胀疼痛1周”入院，根据患者口腔及皮肤多发性溃疡、针刺反应阳性及病理检查结果提示白塞病（Behcet'sdisease，BD）。同时，患者双手创面肿胀，伴渗液，血常规ESR及CRP升高提示患者存在感染，创面分泌物培养鉴定为侵蚀艾肯菌及金黄色葡萄球菌，提示患者为白塞病伴侵蚀艾肯菌和金黄色葡萄球菌引发的手部混合感染。由于侵蚀艾肯菌临床上较为罕见，且不易鉴定，故本文就此病例及相关文献进行复习并讨论。

案例经过

患者女，72岁，因“口腔及皮肤多发溃疡半年，双手肿胀疼痛1周”入院。患者于2016年8月无明显诱因出现左肩关节疼痛，10月开始出现双手多发溃疡，伴疼痛、渗液。当地医院就诊，考虑“皮肤感染、带状疱疹”，予以“抗感染、抗病毒”治疗，疗效不佳。双手溃疡面逐渐扩大，躯干及口腔黏膜也相继出现溃疡。2016年12月再次就诊当地医院，完善相关检查后诊断“白塞病”，予以“激素静滴、消炎镇痛、改善微循环”等治疗。出院后以“泼尼松10mg口服1/日、沙利度胺50mg口服1/晚、甲氨蝶呤10mg口服1/周”治疗。病情无好转，入院1周前出现双手肿胀，创面脓液渗出。病程中患者无发热头痛、腹泻恶心、胸闷气促等症状。2017年2月14日来我院风湿科就诊，门诊以“白塞病”收入院。患者自患病以来，精神状态较差，体重减轻约7kg，饮食不振，大、小便正常，睡眠不佳。

既往史：患者于2002年因左眼视网膜脱离致左眼视力下降，既往有高血压病史，不规律服用氨氯地平治疗，5年前行胆囊切除术，否认糖尿病史、高血脂、高血压病史，否认结核、肝炎等传染病史，否认输血史，青霉素及头孢菌素过敏史。

个人史：生于原籍，久居原籍；否认疫水接触史；无吸烟史；无饮酒史。

婚姻史：适龄结婚；未生育。

家族史：否认家族遗传病史。

专科检查：2月14日患者入院，查体：体温36.5℃，脉搏72次/分，呼吸16次/分，血压120/75mmHg，轻度贫血貌，全身无淋巴结肿大。双肺呼吸音清，心律齐，心界无明显扩大，各瓣膜区未闻及杂音。腹平软，未见肠型及蠕动波，未见腹壁静脉曲张，腹部无压痛和反弹痛，肝脾肋下未及，腹部叩诊鼓音，移动性浊音（-），肠鸣音正常，双下肢无水肿。躯干、双手及双足可见散在分布钱币大小溃疡，表面痂皮覆盖。双手肿胀，皮温升高，可见数个大小约1*1cm，创面较深的溃疡，有黄色脓液渗出（图1）。针刺反应阳性。

图1 入院时，病人的双手肿胀，皮温高，有数个大小不一的溃疡，有黄色脓液流出。

影像学检查

（1）双手X线片：正侧位骨质未见明显异常，双手软组织肿胀；

（2）心电图：窦性心律QIII改变；

（3）超声心动图：心脏大小结构未见明显异常，左室舒张功能减退、收缩功能正常；

（4）血管超声：双下肢动脉硬化伴双侧斑块形成；双下肢深静脉血流通畅，未见明显血栓形成；双侧腋动脉、肱动脉、桡动脉、尺动脉、腋静脉、肱静脉、桡静脉、尺静脉均未见明显异常；

（5）胸部CT：双肺散在炎症。腹部超声未见明显异常。

实验室检查

（1）血常规：白细胞9.1*10^9/L，中性粒细胞0.941↑，血红蛋白94g/L？，其余无异常；

（2）生化：ALT78U/L↑，AST65U/L↑，ALB23g/L？，尿素8.4umol/L↑，血糖6.3umol/L↑；

pro-BNP 1240pg/ml↑，ESR116mm/h↑，CRP88.14mg/L↑；

（3）凝血：D-二聚体2480ug/L↑，FDP10.5mg/L↑；

（4）免疫与病毒：乙肝、丙肝、戊肝、梅毒、HIV、肿瘤标志物以及淋巴细胞亚筛查无异常。

2月15日入院后完善相关检查患者入院诊断：为白塞病合并双手化脓性感染，予创面消毒包扎，甲泼尼龙40mg静滴1/日控制原发病；并经验性予莫西沙星0.4g静滴1/日、甲硝唑0.5g静滴3/日控制感染。

2月16日请骨科会诊，在臂丛麻醉下行双手化脓性感染切开引流+清创术。术中见左手创面与前臂偏尺侧创面与皮下完全联通，彻底清理包裹脓苔及周围炎性肉芽组织后见手背各伸指肌腱压迫损害严重，无弹性及韧性，呈坏死性筋膜炎样改变（图2），充分清除炎性纤维，并取溃疡组织及坏死血管壁送微生物血和病理学检查。

病理结果：“右前臂创缘下闭塞血管”，大片坏死组织周围可见残存的血管肌层，提示血管闭塞、钙化伴化脓性炎症。周围小血管内膜或纤维素样坏死或血管形成和管腔闭塞，伴少量淋巴细胞浸润。“右手感染坏死皮缘”组织大片坏死和纤维组织增生伴胶原化，真皮和皮肤附件周围小血管内皮肿胀变性，部分内膜纤维素样坏死。血管周围大量以T细胞表达的淋巴细胞浸润，部分血管壁葱皮样增厚，管腔狭窄或闭塞，部分血管管型内纤维化伴玻璃样变性；部分血管淤血、渗血伴少量中性粒细胞浸润，提示小血管病变为主。

图2 手术清创后，出现坏死性筋膜炎样改变

微生物学检查

2月16日，微生物室收到术中创面分泌物培养，将分泌物接种于血平板、巧克力琼脂平板、麦康凯以及念珠菌平板，35℃，5% CO2培养。同时分泌物标本涂片进行抗酸染色和革兰染色。抗酸染色阴性，革兰氏染色涂片显示存在革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌。培养24小时，血琼脂培养观察到中等大小β溶血金黄色菌落，麦康凯无菌落生长。因革兰染色镜检查见革兰阴性菌，血平板继续延长培养至48小时，在血琼脂平板上发现了针尖大小的β-溶血性细菌，挑取菌落涂片革兰染色查见革兰阴性细长杆菌，两端圆，笔直（图3）。挑取针尖状菌落分纯至血平板和麦康凯平板，放至孵育箱继续培养至48小时，血平板上查见较干燥、扁平，有扩散生长边缘的菌落，菌落半嵌入琼脂，似草帽、斗笠样，有特殊气味，氧化酶阳性，触酶和吲哚阴性，血平板生长良好，麦康凯琼脂不生长（见图4）。

图3 革兰氏染色后细菌菌落的显微镜检查显示革兰氏阴性杆菌（原始放大倍数×100）

图4 血平板培养48H菌落形态

细菌鉴定及药敏：金黄色葡萄球菌鉴定及药敏应用梅里埃Vitek2-compact的GP及GP67板条，而针尖状菌落应用梅里埃Vitek2-compact的NH卡鉴定，鉴定率为99.9%，同时行16SrRNA PCR进一步鉴定16SrRNA的序列分析显示与侵蚀艾肯菌（Genbank登录号MT299733.1）有99.42%的相似性。因侵蚀艾肯菌隶属HACEK群，根据菌CLSIM45-A3文件对“不常见或苛养菌药敏方法”中折点进行判定，利用Etest条进行药敏试验，药敏结果提示对头孢曲松、亚胺培南、美罗培南、青霉素、氨苄西林、复方新诺明等均敏感。金黄色葡萄球菌药敏结果提示为耐甲氧西林，对万古霉素、左氧氟沙利奈唑胺敏感。鉴定及药敏结果回报给临床，患者调整用药，加用万古霉素0.5g静滴3／日；并予补充白蛋白、镇痛等治疗。同时用大量生理盐水、双氧水及洗必泰冲洗创面。术后予以换药，继续予以抗感染治疗，创面脓液明显减少。

2.28日复查患者血常规，提示白细胞3.0*10^9/L，中性粒细胞0.604，血红蛋白91g/L；ESR19mm/h；CRP7.92mg/L。患者病情恢复可，手部溃疡面逐渐吸收，一般情况平稳，强的松20mg口服／日；沙利度胺50mg口服1／晚，拟出院，可于外院进一步抗感染及后续处理创面。

案例分析

临床案例分析

对双手化脓性感染致病菌的分离鉴定，指引治疗的方向。

本例患者由于出现双手及全身多发溃疡，伴疼痛，针刺反应阳性，病理提示血管炎表现，符合白塞病诊断。同时查体显示患者双手肿胀，皮温高，可见数个大小约1*1cm，创面较深的溃疡，有黄色脓液渗出，实验室检查中CRP及ESR升高，且病理检查结果提示血管栓塞、钙化伴化脓性炎症，提示患者在白塞病的基础上合并双手化脓性感染。给予糖皮质激素控制原发病；并经验性予抗感染治疗，同时给与一定的支持治疗。白塞病患者溃疡的出现破坏了皮肤免疫屏障功能，且长期服用激素及免疫抑制剂治疗，使得患者较一般人群更易出现机会及复杂感染。另一方面由于手部解剖结构有其特殊性，腱鞘、滑囊及筋膜间隙通常相通或间隔较为单薄的间隙，若出现化脓性感染时极易蔓延至全手乃至波及前臂，导致复杂脓肿的出现。此时对病原体的确定，对该疾病的治疗至关重要。

本例患者革兰染色涂片，显微镜下可观察到革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌；真菌涂片阴性；血平板48h提示金黄色葡萄球菌；麦康凯平板48h结果阴性；抗酸染色阴性；血培养48h鉴定该革兰阴性杆菌为侵蚀艾肯菌。在控制基础疾病的同时，针对金黄色葡萄球菌加用万古霉素进行治疗，同时考虑患者对β-内酰胺类抗生素过敏，且喹诺酮类有较好的组织渗透性，故继续给予莫西沙星治疗，并进行清创引流，术后病情好转。

检验案例分析

如何帮助临床诊断和治疗侵蚀艾肯菌？

本病例中，临床上推测患者在白塞病的基础上存在双手化脓性感染，需要对病原体进行鉴定。首先强调涂片重要性，因在革兰氏染色涂片显示存在革兰阳性的球菌及革兰阴性杆菌，我们继续延长培养，细密观察平板菌落形态而抓到侵蚀艾肯菌，其次，侵蚀艾肯菌成长缓慢，对营养要求高，其生长需要血液因子X，只能在血琼脂平板培养基或巧克力平板培养基上培养。当存在其他生长速度较快的其他菌落，如本病例中出现的金黄色葡萄球菌时，易造成漏检。

本病例病原体最终鉴定为侵蚀性艾肯菌混合金黄色葡萄球菌感染。金黄色葡萄球菌药敏结果显示万古霉素（敏感）；苯唑西林（耐药）；青霉素（耐药）。侵蚀艾肯菌耐药性不强，通常对青霉素、阿莫西林/克拉维酸、3代及4代头孢菌素、氟喹诺酮和亚胺培南敏感，但对克林霉素通常天然耐药[1]。根据药敏及患者的基本情况选择万古霉素及莫西沙星对感染进行治疗，血生化指标及患者伤口情况提示治疗效果较好。

知识拓展

侵蚀艾肯菌属奈瑟菌科，属于人类粘膜表面的固有菌群，镜下形态为细长的革兰阴性杆菌，无芽孢及荚膜，生长较缓慢，在血琼脂平板上35℃培养18-24h，形成针尖大小的菌落，48h培养后可逐渐增大，特征是在在琼脂表面形成凹陷(咬琼脂现象)、干燥、扁平、放射状、不规则的圆形菌落[2]。

侵蚀艾肯菌感染在临床上较为罕见。常见的诱因如免疫力低下、粘膜表面外伤破坏防御能力，使该菌进入周围组织而发生感染等[2]。该菌毒力较低，成人与儿童均可被感染，多见于头颈口咽部感染与咬伤后感染[1，3，4]。也可见胸膜炎、甲状腺炎、脑膜炎、大腿脓肿、髋关节炎、膝关节炎等[5-10]，本菌常与其他细菌一起引起混合感染，如葡萄球菌属与链球菌属细菌[1，3，11]。

白塞病是一种慢性全身性血管炎症性疾病，皮损发生率高，可达80％-98％，表现多种多样，有结节性红斑、脓疱疹、丘疹、痤疮样皮疹等[12]。白塞病的发病机制尚不明确，遗传、免疫、感染因素以及炎症介质和凝血因子都可能参与疾病的发生发展。对于白塞病的皮肤粘膜病变一般可应用糖皮质激素膏、冰硼散等药物进行局部治疗；全身药物治疗包括糖皮质激素、沙利度胺、免疫抑制剂、秋水仙碱以及非甾体抗炎药等。沙利度胺能够调控TNF-α及其他细胞因子，能够有效治疗严重的皮肤粘膜病变[13]。根据患者病情的严重程度可酌情实验糖皮质激素，重症患者可使用大剂量甲泼尼龙治疗，使用时注意长期使用糖皮质激素不良反应[12]。患者预后差别较大，大多数白塞病患者病程多变，典型的表现为加重和缓解交替。

案例总结

本病例白塞病患者皮肤黏膜免疫屏障受损，易继发感染。而侵蚀艾肯菌常感染免疫抑制患者，多与其它细菌共同形成混合感染。其菌落生长缓慢且菌落较小，常容易被忽略。该病例提示临床如遇严重复杂的手部感染时，需努力寻找致病微生物，根据药敏给予敏感抗生素治疗以及切开引流控制感染，避免出现更严重的临床结局以及改善患者预后。

专家点评

侵蚀艾肯菌通常存在于呼吸道、胃肠道或泌尿生殖道等粘膜表面，属于人类粘膜表面的固有菌群。当机体免疫力降低、面膜表面破损时，可导致局部组织感染。在临床上由于病原体亦呈多样性，常出现多重微生物混合感染，侵蚀艾肯菌生长条件苛刻，分纯难度大，因此易导致治疗不及时，使病情进展或迁延不愈。

该病例是一例较为罕见的白塞病患者合并双手侵蚀艾肯菌及金黄色葡萄球菌感染的病例，诊断准确。革兰染色结果提示了不同致病菌的混合感染，结果进一步明确为侵蚀艾肯菌及金黄色葡萄球菌混合感染，是进一步治疗的关键。该患者的病原体检查提示我们显微镜涂片检查的重要性，同时对于一些特殊致病菌需要多次留取标本培养，延长培养时间甚至选取特殊培养基才能检出，这样才能诊断准确，治疗精确，疗效确切，切实减轻患者病痛。

【参考文献】

1.Sheng WS， Hsueh PR， Hung CC，et al. Clinical features of patients withinvasive Eikenella corrodens infections and microbiologicalcharacteristics of the causative isolates[J]. Eur J Clin MicrobiolInfect Dis， 2001， 20： 231-236.

2.周庭银．临床微生物学诊断与图解[M]．3版．上海：上海科学技术出版社，2012：271—273．

3.Castillo FJR， Martinez JRG. Eikenella corrodens： A Rare Cause of DeepNeck Infection[J]. Acta Otorrinolaringol Esp，2015， 66(6)：e33-e34.

4.Paul K， Patel SS. Eikenella corrodens infections in children andadolescents： case reports and review of the literature[J]. ClinInfect Dis， 2001， 33： 54–61.

5.Hurley RK， Maranich AM， Schmitz MR. Postoperative septic arthritiswith Eikenella corrodens and Streptococcus mitis followingarthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction in anadolescent： A case report and review of the literature[J].International Journal of Pediatrics and Adolescent Medicine， 2016， 3：184-186.

6.Caiano J， Calisto R， Amado J. Eikenella corrodens and Porphyromonasasaccharolytica pleural empyema in a diabetic patient withobstructive sleep apnea syndrome on noninvasive ventilation[J]. RevPort Pneumol， 2013，19(2)： 76-79.

7.Zong ZY， Lin XF. Thigh abscess caused by Eikenella corrodens andStreptococcus intermedius： A case report[J]. Journal of Infection，2007， 54： e17-e19.

8.Xiao YD， Lu G. Chronic meningitis caused by Eikenella corrodens[J].Kaohsiung Journal of Medical Sciences， 2013， 29： 466-467.

9.Yoshino Y， Inamo Y，et al. A pediatricpatient with acute suppurative thyroiditis caused by Eikenellacorrodens[J]. J Infect Chemother， 2010， 16： 353–355.

10.Tricard T， Bund L， et al. Eikenella corrodens bone and hip jointinfection. A case report and literature review[J]. Archives dePe′diatrie， 2016， 23：1146-1149.

11.Udaka T， Hiraki N，et a1. Eikenella corrodens in head and neckinfections[J]. Journal of Infection， 2007， 54： 343-348.

12.白塞病诊断和治疗指南．中华风湿病学杂志[J]．2011，15(5)：345-347.

13.Rotondo C，Lopalco G，et a1. Mucocutaneous Involvement in Beh？et'sDisease： How Systemic Treatment Has Changed in the Last Decades andFuture Perspectives. Mediators Inflamm，2015；2015：451675.