Research：陈翔教授团队发现银屑病免疫与代谢新靶点CD147的关键作用机制

图1  表皮敲除CD147显著减轻IMQ诱导的银屑病样皮炎

接下来，用Seahorse能量代谢仪检测IMQ诱导下K14.Bsgfl/fl小鼠和对照小鼠全层皮损细胞的细胞外酸化率（ECAR），发现表皮敲除CD147显著降低IMQ诱导的小鼠银屑病样全层皮损细胞的糖酵解水平和糖酵解代谢关键酶（Hk1、Hk2、Hk3和Pkm）的转录表达。通过[18F]-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层-X线计算机断层扫描（18F-FDG PET-CT）检测IMQ诱导下K14.Bsgfl/fl小鼠和对照小鼠体内葡萄糖摄取差异，发现表皮敲除CD147显著降低IMQ诱导的18F-FDG摄取水平，且18F-FDG PET SUVmax值与皮损中CD147丰度呈正相关（图2）。以上结果表明，表皮CD147通过增强皮损全层细胞葡萄糖摄取调节细胞的糖酵解通量。

图2  表皮CD147通过增强糖酵解加重IMQ诱导的小鼠银屑病样皮炎

为了进一步研究表皮CD147在银屑病发病过程中调节KCs能量代谢的作用，接下来对IMQ或IL-17A处理的K14.Bsgfl/fl转基因小鼠的KCs分别进行糖酵解压力检测、乳酸检测和线粒体压力检测，发现表皮敲除CD147显著抑制IMQ或IL-17A诱导的小鼠表皮KCs糖酵解水平，而基础线粒体耗氧率（OCR）显著提高（图3），表明表皮CD147在银屑病KCs代谢重编程中起关键作用，使其氧化磷酸化向糖酵解转变。

图3  CD147在KCs氧化磷酸化转变为糖酵解代谢重编程过程中起关键作用

既往研究表明表皮KCs中GLUT1是最主要的葡萄糖转运体。该团队通过293T细胞Co-IP实验和HaCaT细胞IP实验均证实KCs中GLUT1是CD147的一种相互作用蛋白；无论是在小鼠原代KCs中敲除CD147还是用2-DG抑制糖酵解均显著减弱了IL-17A诱导的炎症因子（Cxcl1、Cxcl2、IL-1α和IL-1β）转录表达（图4），表明CD147通过促进糖酵解活性的增加加剧了KCs中炎性因子的产生。

图4  KCs中表皮CD147通过与GLUT1相互作用促进葡萄糖摄取促进炎症

接下来，该团队通过非靶向代谢组学及靶向代谢组学分析研究表皮特异性敲除CD147对IMQ诱导的小鼠银屑病样皮损表皮代谢谱的影响，发现小鼠表皮代谢组学分析显示IMQ诱导的小鼠表皮KCs中肉碱代谢显著降低，而表皮敲除CD147后肉碱代谢显著增高；RNA-seq分析显示IMQ诱导的K14.Bsgfl/fl小鼠表皮中肉碱合成代谢关键基因Bbox1表达显著升高；基于公共数据库的分析发现银屑病皮损中BBOX1的表达量与CD147的表达量呈负相关；在IL-17A刺激的小鼠原代KCs中Bbox1的转录表达显著下调，而敲除CD147或用2-DG抑制糖酵解后Bbox1表达恢复；IMQ诱导的K14.Bsgfl/fl小鼠表皮以及用IL-17A刺激的K14.Bsgfl/fl小鼠原代KCs中α-KG水平和γ-BBD活性均显著增加（图5），表明CD147调控BBOX1在银屑病肉碱生物合成中发挥重要作用。

图5  表皮敲除CD147促进BBOX1表达增强KCs的肉碱代谢

α-KG是含有组蛋白去甲基化酶Jumonji结构域的一个关键共因子，它催化组蛋白中甲基标记的去除，鉴于表皮敲除CD147显著上调银屑病KCs中α-KG水平，该团队认为CD147可以调节组蛋白修饰。通过在IMQ或IL-17A处理的K14.Bsgfl/fl小鼠表皮及KCs中分别用WB检测H3K9me3、H3K4me3、H2K27me3和H3K36me3表达差异，发现表皮敲除CD147抑制了IMQ诱导的小鼠表皮以及小鼠原代KCs中H3K9me3的表达；进一步使用公共数据库分析Bbox1启动子区域H3K9me3表达谱，CHIP检测发现K14.Bsgfl/fl小鼠原代KCs中Bbox1启动子区域H3K9me3的表达显著增强（图6），表明表皮CD147通过H3K9me3调节Bbox1的表达。

图6  表皮CD147通过H3K9me3调节BBOX1的表达

综上所述，该研究表明CD147通过α-KG-H3K9me3-BBOX1轴调控代谢重编程促进银屑病的发生发展，表明表皮CD147及其下游代谢与免疫通路可能是治疗银屑病的新靶点。由于银屑病患者体内肉碱和脂肪酸代谢的复杂性，CD147与肉碱和脂肪酸代谢的关系仍需进一步的研究来证实。其次，H3K9me3组蛋白修饰在肉碱代谢中发挥重要功能，其具体机制仍需进一步实验阐明。

陈翔  一级主任医师，教授，现任中南大学常务副校长、湘雅医学院院长、中华医学会皮肤性病学分会第十五届委员会常委、湖南省医学会皮肤病学专业委员会主任委员。主要研究领域：1.皮肤肿瘤和免疫性皮肤疾病的基础/转化研究；2.基于皮肤疾病大数据库建设，拓展皮肤疾病的人工智能诊疗新领域；3.开展中国皮肤疾病的流行病学研究，启动了多个前瞻性皮肤疾病队列研究。主要成果与奖励：在Cancer Cell, J Hepatol , Advanced Science, Nat Commun, J Allergy Clin Immun, Genome Med, Cancer Res等权威期刊发表SCI论文380余篇，承担省部级以上科研项目20余项，获省部级自然科学奖/科技进步奖/技术发明奖/科学技术奖等学术奖励一等奖7项（其中4项排名第一）。

彭聪教授，中南大学“升华特聘教授”，皮肤肿瘤与银屑病湖南省重点实验室副主任

主攻方向：围绕代谢-免疫揭示重要皮肤疾病发病新机制并开展转化研究。主要成果与奖励：近3年发表第一/通讯作者文章40余篇，包括Sig Trans Tar Ther、Nature Communications、PNAS、Molecule Therapy、Theranostics等知名期刊。主持国家自然科学基金4项，科技部重点研发计划(课题)1项，申报国家发明专利13项；获国家发明专利7项。

朱武，教授，中南大学湘雅医院皮肤科主任医师。主攻方向 ：银屑病的临床诊治及遗传药理学研究。主要成果与奖励：主持国家自然科学基金3项，省部级课题8项，发表SCI文章20余篇。