盘点：近期甲状腺癌研究汇总
2016-09-22 MedSci MedSci原创
甲状腺癌虽然是一种恶性肿瘤，但是大多数情况下其危害性并不高，可能存在的唯一症状是焦虑，而这种症状甚至不能成为临床诊断的依据。很大比例的患者被实施了甲状腺切除手术、淋巴结切除或放射性治疗，这实际上可能是没有必要的。根据8月17号发表在《新英格兰医学杂志》上一组癌症登记数据，在过去的一年中，有超过六万名美国成年人被诊断为甲状腺癌。在这个庞大的数字中，因过度诊断被误诊的人数占了不少的一部分。也已经有
甲状腺癌虽然是一种恶性肿瘤，但是大多数情况下其危害性并不高，可能存在的唯一症状是焦虑，而这种症状甚至不能成为临床诊断的依据。很大比例的患者被实施了甲状腺切除手术、淋巴结切除或放射性治疗，这实际上可能是没有必要的。
根据8月17号发表在《新英格兰医学杂志》上一组癌症登记数据，在过去的一年中，有超过六万名美国成年人被诊断为甲状腺癌。在这个庞大的数字中，因过度诊断被误诊的人数占了不少的一部分。也已经有不少人的生活因为这样的过度诊断而发生变化。（文章详见--甲状腺癌，不要再过度诊断了！）
2015年，美国甲状腺学会(ATA)颁布了新版指南《2014年分化型甲状腺癌和甲状腺结节诊治指南》。这是美国ATA继2006年，2009年版本后颁布的第三个分化型甲癌指南。
新指南改版的新观点:
①分化型甲状腺癌(DTC)患者是选择甲状腺全切，还是单叶切除?根据ATA2014年指南，肿瘤直径1-4cm，临床判定的低危患者都可以采取单叶切除。而明显的甲状腺腺外浸润、颈部淋巴结受累、远隔转移、肿瘤直径>4cm、有甲状腺癌家族史、有头颈部放射治疗史和年龄>45岁的患者，仍需考虑甲状腺全切或次全切除。
②中央淋巴结的预防性处理。ATA2009指南指出，即使临床判断中央淋巴结未被累计，也推荐做预防性中央淋巴结切除，特别是晚期患者。而ATA2014指南表明。对于没有转移的T1，T2期DTC患者，临床判断中央淋巴结未被累及的(cN0)和大多数的FTC，行甲状腺切除，不做预防性中央淋巴结切除。（文章详见--解读《2014年分化型甲状腺癌和甲状腺结节诊治指南》）
除了新颁布的指南，还有哪些相关甲状腺癌进展，小编为您盘点。
【1】JCEM：漫性硬化变异型乳头状甲状腺癌研究
乳头状甲状腺癌(PTC)中弥漫性硬化性变异(DSV)是罕见但具有侵袭性的亚型。我们对PTC患者进行了研究，调查了DSV患者的临床病理特征和预后，且将这些发现与其他PTC亚型和高危PTC人群进行比较。
研究对象来自于2003-2014年间，在7家内分泌外科进行手术治疗的DSV和PTC患者。对患者数据进行了回顾性分析。
研究共纳入了56例DSV患者（平均年龄32.6±12.5岁，46（82%）例为女性），以及2945例非DSV亚型的PTC患者，还有48例高危PTC人群。
数据显示，46 (82%)例DSV患者的分期为T3，43 (77%)例患者的甲状腺肿瘤向外扩散，54 (96%)例有淋巴结转移，包括48（86%）例外侧室受累的患者。在随访的4.3±2.3年里，19(34%)例患者复发，其中18例患者同侧室复发。多变量分析后，与复发相关的唯一预后因素是淋巴结外侵犯(OR=3.4 [1.1; 10.8])。DSV患者的7年无复发生存率（RFS）为63%；与其他PTC亚型患者相比，生存更糟糕(HR=8.5 [5.2; 13.9], p<0.0001)；与高危PTC人群相比，同样，DSV患者的生存更糟糕(HR=1.1 [0.6; 2.2], p=0.5)。
结果表明，与高危PTC人群相比，DSV患者有着相似的复发率；尽管已经采取积极的手术治疗，DSV的复发率仍旧很好，因此，在术后5年内应对DSV患者进行积极监测。（文章详见--JCEM：漫性硬化变异型乳头状甲状腺癌研究）
【2】J Clin Endocrinol Metab：绝经后女性行子宫切除术可增加甲状腺癌的发病风险
已知雌激素是甲状腺癌发病的一个危险因素。本研究旨在子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术（BSO）与甲状腺癌发病率之间的关联。
采用前瞻性队列研究，纳入美国40个临床中心的127566名参与女性健康计划（1993-1998年）的研究对象，年龄在50-79岁。
结果，平均随访14.4年后，共发生了344例甲状腺癌病例。与未行子宫切除术的女性相比，行子宫切除术的女性，无论卵巢状态如何，其甲状腺癌的发病风险显著升高（HR = 95% [ 1.46 CI：1.16 - 1.85））。与仅行子宫切除术的女性相比，同时行子宫切除术和BSO并不会降低甲状腺癌的发病风险。仅行子宫切除术的女性中，使用激素治疗与较低的甲状腺癌的发病风险相关（HR = 0.47 [ 95% CI：0.28 - 0.78））。然而，在未行子宫切除术的女性或同时行子宫切除术和BSO的女性中，研究并未发现使用激素治疗与甲状腺癌发病风险之间存在显著关联。
总而言之，此大型前瞻性队列研究发现，绝经后女性无论卵巢状况如何，行子宫切除术与甲状腺癌的发病风险增加相关。此外，该研究结果并不支持这一假设——外源性雌激素是甲状腺癌发生的危险因素，或雌激素剥夺是预防甲状腺癌发生的因素。仍需进一步的研究以明确这些明显的关联是否是由于子宫切除术适应症和甲状腺癌之间享有相同的危险因素。（文章详见--J Clin Endocrinol Metab：绝经后女性行子宫切除术可增加甲状腺癌的发病风险）
【3】BMJ：甲状腺癌初级治疗后影像学检查都有必要吗？
来自美国的研究人员进行了一项以人群为基础的回顾性队列研究。该研究使用了美国的监测流行病学和最终结果的医疗保险数据库。
该研究纳入了在1998年和2011年之间确诊的28220例分化型甲状腺癌患者。研究随访至2013年，中位随访时间为69个月。
主要检测指标为分化型甲状腺癌的复发治疗（附加颈部手术，放射性碘治疗或放射治疗），以及由于分化型甲状腺癌引起的死亡。研究人员进行倾向性评分分析来评估成像（颈部超声检查、放射性碘扫描或正电子发射断层扫描（PET））和复发治疗（logistic模型），以及死亡（Cox比例风险模型）之间的关系。
从1998年至2011年，研究人员观察到癌症事件（比值比1.05，95％置信区间1.05至1.06），成像（1.13，1.12至1.13），和复发治疗率（1.01，1.01至1.02）都增加了；但死亡率变化不显著。在多变量分析中，使用颈部超声波增加了额外手术（比值比2.30，95％置信区间 2.05至2.58）和附加放射性碘治疗（1.45，1.26至1.69）的可能性。放射性碘扫描，与额外的外科手术（比值比3.39，95％置信区间3.06至3.76），额外的放射性碘治疗（17.83，14.49至22.16），以及放射治疗（1.89，1.71至2.10）相关联。PET扫描的使用与额外的外科手术（比值比2.31，95％置信区间 2.09至2.55），额外的放射性碘治疗（2.13，1.89至2.40），和放射治疗（4.98，4.52至5.49）相关联。颈部超声波或PET扫描的使用并没有显著影响疾病特异性生存率（危险比分别为1.14，95％置信区间 0.98至1.27，和0.91，0.77至1.07，）。然而，放射性碘扫描，可以改善疾病特异性生存率（危险比0.70，95％置信区间 0.60至0.82）。（文章详见--BMJ：甲状腺癌初级治疗后影像学检查都有必要吗？）
【4】Thyroid：与分化型甲状腺癌转移相关的突变基因
虽然分化型甲状腺癌（DTC）的远处转移率很低，但转移是该疾病的常见致死原因。DTC患者中转移性肿瘤的基因改变，以及它们和原发肿瘤的关系仍知之甚少。因此研究者对DTC患者进行了一项研究，探究基因改变与原发性肿瘤远处转移的关系。
该研究纳入了17对DTC患者原发肿瘤和远处转移病灶配对的标本，还纳入了另外2名患者的3份未配对转移性肿瘤标本。对样本进行测序分析，主要探究已知的与甲状腺癌相关的体细胞突变热点。此外，还通过直接测序法，评估了TERT启动子突变。
研究数据显示，10名甲状腺乳头状癌 (PTC)中有8名发现了BRAF突变。1名滤泡性乳头状癌患者中检测到了NRAS突变。10名PTC患者中有8名发现了TERT启动子突变，并且常与BRAF突变共存（8名TERT启动子突变的患者中有7名还有BRAF突变）。滤泡性甲状腺癌(FTC)中最常见的是NRAS突变（4/9名患者），其次是HRAS突变（2名患者）和KRAS突变（1名患者）。7名RAS阳性的FTC患者中，有6名还有TERT启动子突变。关键体细胞突变如BRAF和RAS突变在原发和匹配的远处转移病灶中，高度整合没有差异。BRAF或RAS突变在匹配的远处转移病灶中突变频率更高（与原发病灶相比），其中BRAF突变率为35% vs. 25%（P=0.04），RAS突变率为40% vs. 34%（P=0.002）。TERT启动子突变在配对的标本中也是高度一致，一致率达93%。
研究结果表明，转移性DTC患者中BRAF、RAS 和TERT突变较多，并且原发肿瘤和转移病灶间突变情况高度一致。此外，转移性DTC患者中，与BRAF或RAS突变高度共存的TERT突变，可能对DTC的侵袭其重要作用。（文章详见--Thyroid：与分化型甲状腺癌转移相关的突变基因）
【5】Thyroid：维生素D与乳头状甲状腺癌的进展和预后
维生素D与多种癌症的进展和预后有关，研究者进行了一项研究，探究维生素D是否会对乳头状甲状腺癌(PTC)的进展和预后产生影响。
该研究共纳入820名PTC患者，术前通过血液检测25 -羟维生素D水平。通过患者临床、病理和复发数据评估维生素D对预后的影响。根据术前维生素D水平将患者分为四组。
研究数据显示，795 (97%)名患者表现出维生素D缺乏 (<30 ng/mL)。维生素D的水平与年龄、BMI呈正相关，与促甲状腺素水平和抗甲状腺过氧化物酶抗体滴度呈负相关。校正年龄、性别、BMI、术前离子钙、甲状旁腺激素后，研究者没有发现维生素D与甲状腺外侵犯、淋巴结转移、晚期癌症（Ⅲ或Ⅳ）和复发风险间的联系。同样也没有发现维生素D与复发性或难治性PTC的关系。
研究结果表明，维生素D的水平不会对PTC患者疾病的进展或是预后产生影响。（文章详见--Thyroid：维生素D与乳头状甲状腺癌的进展和预后）
【6】BMC Cancer：神药二甲双胍可以降低甲状腺癌风险吗？
先前有研究表明使用二甲双胍可降低癌症风险，研究者对甲状腺癌进行了一项研究，探究二甲双胍或其他抗糖尿病药物能否降低其风险。
研究者使用英国的临床实践研究数据链（CPRD）进行了一项病例对照研究（1995～2014年）。纳入了第一次诊断为甲状腺癌的患者，每例患者根据年龄、性别等匹配六名对照组。校正BMI、吸烟、糖尿病后，估计两者间OR和95%CI。
该研究共纳入了1229例甲状腺癌以及7374例对照组。研究数据显示，曾使用过二甲双胍治疗的患者其甲状腺癌风险aOR=1.48, 95 % CI 0.86-2.54。长期使用（≥30张处方）二甲双胍治疗的患者其甲状腺癌风险aOR=1.83, 95 % CI 0.92-3.65，但该病例很少仅仅只有26例。使用磺脲类、胰岛素、噻唑烷二酮类（TZD）治疗的患者没有发现上述联系。新诊断糖尿病对甲状腺癌风险aOR=1.17, 95 % CI 0.89-1.54，糖尿病病程＞8年对甲状腺癌风险aOR=1.22, 95 % CI 0.60-2.51。
研究结果表明，不管是二甲双胍还是其他抗糖尿病药物，均不能降低患甲状腺癌的风险。（文章详见--BMC Cancer：神药二甲双胍可以降低甲状腺癌风险吗？）
【7】Epidemiology：日本福岛核电站泄漏后的4年内，青年一代甲状腺癌发生率增加
项研究，探究暴露于该情况下的居民，甲状腺癌的发病率是否会增加。
放射线元素释放后,福岛对所有年龄≤18年的居民进行了甲状腺超声检查。第一轮检查了298577人，第二轮检查开始于2014年4月。研究者分析了一二轮筛查的甲状腺癌发生率，与日本年发生率和福岛对照区域发生率进行比较。
研究结果显示，潜伏期定为4年，辐射暴露中央的中间区与日本年发生率相比，比率最高(IRR= 50; 95% CI = 25, 90)。甲状腺癌患病率为605/1百万(95% CI = 302, 1,082) ，与福岛对照区域相比患病率OR=2.6 (95% CI = 0.99, 7.0)。第二轮检查假设剩余没有查到的人群均是无病的，现在的数值显示IRR=12(95% CI = 5.1, 23)。
研究结果显示，福岛核电站泄漏后的4年内，超声检测儿童和青少年的甲状腺癌发生率在增加，并且不大可能是因为筛查过多导致的。（文章详见--Epidemiology：日本福岛核电站泄漏后的4年内，青年一代甲状腺癌发生率增加）
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