专家论坛｜项晓刚：慢加急性肝衰竭的疾病定义及发病机制

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一类在慢性肝病基础上发生的以急性肝功能失代偿、肝外器官损伤和短期高病死率为主要临床特征的严重临床综合征。ACLF的概念是由日本学者Ohnishi等^［1］在1995年首次提出，用来描述两种同时存在的针对肝脏的损伤或打击，一种是慢性持续存在的，另一种是急性的，典型特征是进展迅速，中短期病死率极高。ACLF的概念自提出后近三十年来，已经被各国学者广泛接受，但是，关于ACLF的疾病定义和诊断在世界范围至今仍没有形成一套统一的标准。为更好地认识ACLF，本文就其疾病定义和发病机制的研究进展作一综述。

1ACLF疾病定义的进展

目前对ACLF提出疾病定义的组织或机构主要有中华医学会感染病学分会与肝病学分会、亚太肝病学会（APASL）、欧洲肝病学会（EASL）、北美终末期肝病研究联盟（NACSELD）、世界胃肠病学组织（WGO）、中国重症乙型肝炎研究小组（COSSH）、美国胃肠病学会（ACG）和全国疑难及重症肝病攻关协作组，这些协会或组织的定义虽然都是针对ACLF，但却各不相同。

ACLF的概念在1995年首次被提出后^［1］，一直缺乏明确的定义描述。2004年，APASL成立了一个针对ACLF的工作组，为在亚太地区推出ACLF专家共识做准备。2006年，中华医学会感染病学分会与肝病学分会将ACLF的疾病定义描述为“在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿”^［2］。2009年，APASL的ACLF工作组首次发表了专家共识，定义ACLF为：无论确诊或未确诊慢性肝病基础的患者，出现急性肝功能恶化，表现为黄疸（TBil≥5 mg/dL）和凝血功能障碍（INR≥1.5或凝血酶原活动度<40%），并在4周内出现腹水和/或肝性脑病^［3］。

2012年，中华医学会发布《肝衰竭诊治指南》^［4］也更新了ACLF的定义，指出：ACLF是在慢性肝病基础上，短期内（通常在4周内）出现急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群。同年，为了更好地开展ACLF的相关研究，APASL成立ACLF研究联盟（AARC）。

2013年，EASL慢性肝衰竭联盟（CLIF-C）根据一项包含8个欧洲国家的1 343例患者的前瞻性多中心研究（CANONIC）结果^［5］，将ACLF的疾病定义描述为一种肝硬化的急性失代偿，是与器官衰竭和短期高病死率（28天病死率≥15%）相关的疾病；根据发生器官衰竭的数目，将ACLF分为3个不同的等级（ACLF 1级、2级、3级），其28天和90天病死率分别为22%、32%、76%和40%、52%、79%。

2014年，NACSELD通过18个来自美国和加拿大的肝病中心，观测了507例酒精性或丙型肝炎相关肝硬化失代偿期并发感染的住院患者的结局，提出了感染相关ACLF（Ⅰ-ACLF）的概念，将Ⅰ-ACLF定义为“在肝硬化基础上并发感染，存在两个或多个肝外器官衰竭，表现为Ⅲ～Ⅳ级肝性脑病循环休克、需机械通气、需透析或其他肾脏替代治疗，具有短期高病死率”^［6］，这个疾病定义中并未包含肝功能和凝血功能的改变。2014年，APASL根据亚太地区的多中心前瞻性研究队列数据（AARC数据）更新了专家共识，队列来自14个国家1 363例患者，在关于ACLF的疾病定义中与EASL-CLIF-C一致，补充了“具有短期（28天）高病死率的特点”^［7］。

自此，ACLF正式从一个概念成为一个被东西方广泛认可的疾病，但东西方各个协会或组织对ACLF疾病定义的描述侧重点一直不同。中华医学会感染病学分会与肝病学分会对ACLF的疾病定义基于最初ACLF提出的理念强调了慢性肝病基础上发生的急性肝功能失代偿，APASL专家共识补充了ACLF中慢性肝病基础不局限于是否具有明确的肝硬化，侧重肝衰竭。整体来看，中华医学会和APASL的疾病定义侧重于早期诊断ACLF和干预阻断疾病进展，对降低病死率有积极意义；EASL和NACSELD的疾病定义强调有明确肝硬化基础和多器官功能衰竭，侧重点并非肝衰竭，而是侧重病情严重程度评估和预后判断，不侧重早期诊断，对阻断病程和改变疾病预后无积极作用。

2014年，为了弥合东西方ACLF疾病定义的分歧，WGO提出了一个新的共识，整合了既有的理念和概念，定义“ACLF是一种在伴或不伴肝硬化基础的慢性肝病患者中出现的综合征，其特征是肝脏急性失代偿导致的肝衰竭（黄疸和INR延长），单个或多个肝外脏器衰竭，致使患者3个月内病死率增加”，同时将ACLF分为3型：A型，ACLF-无肝硬化型；B型，ACLF-代偿期肝硬化型；C型，ACLF-失代偿肝硬化型^［8］。

2018年，中华医学会《肝衰竭诊治指南（2018）》^［9］更新，进一步完善了ACLF的定义为：在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。同时，这次指南更新也吸收了WGO提出的分型理念和定义，将ACLF分为3型：A型，在慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF；B型，在代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，通常在4周内发生；C型，在失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF^［9］。

2018年，我国学者通过建立COSSH，针对HBV感染相关的ACLF（HBV-ACLF）临床特点不同于西方酒精性肝病相关的ACLF（ALD-ACLF）的现实，完成一项包含13个肝病中心在内的1 322例乙型肝炎肝硬化急性失代偿或慢性乙型肝炎急性损伤的住院患者的研究，总结了中国HBV-ACLF的临床特征，将HBV-ACLF的疾病定义描述为：在HBV感染引起的慢性肝病基础上，无论是否存在肝硬化，出现肝功能急性失代偿合并肝脏或肝外器官衰竭的一组具有短期高病死率的临床综合征；当慢性乙型肝炎患者TBil≥12 mg/dL及INR≥1.5均应被诊断为ACLF，进一步补充完善了ACLF疾病定义中HBV-ACLF的内容，弥补了EASL-ACLF定义和标准不适用于我国乙型肝炎患者的不足^［10］。

2019年，APASL-AARC基于亚太地区15个国家43个中心5 228例患者的前瞻性多中心研究队列数据，再次更新了APASL关于ACLF的共识，在原有疾病定义的基础上增加了“ACLF是一种病情可逆的综合征”的描述，将疾病可逆性作为ACLF的一个重要特征，指出这种可逆性表现为TBil与INR下降，以及肝性脑病或腹水的改善^［11］。

2022年，ACG在APASL、EASL和NACSELD推出的三个国际ACLF指南的基础上首次发布“慢加急性肝衰竭临床指南”，指出ACLF是发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化基础的患者中的一种潜在可逆性疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持治疗或肝移植的情况下，可能导致患者多器官衰竭和3个月内死亡；ACLF可以通过慢性肝病、血清TBil升高和INR延长来识别的，同时，病程中出现肾脏、呼吸、循环或脑功能的衰竭是进一步确诊的依据，ACG针对ACLF的疾病描述与中华医学会和APASL指南的定义相似，更强调了疾病的可逆性。

2023年4月，EASL再次更新ACLF临床实践指南，评价并比较了APSAL、NACSELD和COSSH关于ACLF的疾病定义和标准，指出APSAL和NACSELD中的不足，强调这次指南更新旨在帮助临床医生识别ACLF，合理安排救治资源和制定管理策略，对ACLF的疾病定义描述在2013年的版本上调整完善为：ACLF是急性肝硬化失代偿的一种严重形式，与28天高病死率相关（≥20%），表现为1个或多达6个器官功能的衰竭（包括肝脏、肾脏、脑、凝血、循环和呼吸），急性起病因素导致的全身性炎症包括肝内或/和肝外的损害^［12］。

2023年6月，在大连召开的第12届全国疑难及重症肝病大会上，陈煜教授及全国疑难及重症肝病攻关协作组首次基于ACLF起病时肝内和肝外器官衰竭的特征，提出可将ACLF分为两种类型。Ⅰ型，慢性肝病基础上的肝衰竭：慢性肝病基础上的急性肝损伤，起病时受累脏器为肝脏，以黄疸和凝血功能障碍为主要表现，部分患者有肝性脑病，强调ACLF起病初以肝衰竭为首发表现，不同时伴随其他脏器功能衰竭，疾病定义接近APASL和中华医学会的内容；Ⅱ型，慢性肝病基础上肝脏急性失代偿合并多脏器功能衰竭：多为肝硬化基础上肝功能急性失代偿，表现为TBil升高、INR延长和肝硬化并发症的发生，伴肝脏和至少1种肝外器官衰竭，疾病定义接近于EASL-CLIF和NACSELD的内容。这种分型和疾病定义对弥合东西方关于ACLF的分歧具有积极的意义，结合临床实际情况，推动ACLF的诊疗管理，值得进一步开展相关前瞻性多中心研究以拓展。

通过梳理近年来各个学会或组织对ACLF疾病定义的描述，可以清晰地看到在ACLF领域内的研究进展，尽管目前各国学者对ACLF的认识仍有一定分歧，但全球针对ACLF的研究确实逐渐在深入，对ACLF的理解也逐渐在完善，对ACLF疾病定义的描述也逐渐趋近。ACLF不同于急性肝衰竭和慢性肝衰竭，有着独特的临床特征和预后转归，建立明确的ACLF疾病定义，对早期发现和诊治ACLF有着重要的意义。随着各国学者针对ACLF研究的继续深入，期待开展全球多中心大样本队列研究，使得东西方对ACLF的疾病认知在缩小分歧中达成共识并形成统一的定义和标准。

2ACLF发病机制的进展

在我国及亚太地区，ACLF的慢性肝病基础以慢性乙型肝炎为主，而欧美国家以酒精性肝炎和慢性丙型肝炎为主^［13-14］。尽管东西方肝脏基础疾病存在差异，但大多数ACLF患者发病的共同病理基础通常以长期慢性肝损伤导致的肝纤维化或肝硬化为主，在受到急性肝内或肝外损伤后出现肝功能失代偿表现，如黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、腹水等，并最终进展为全身多器官功能衰竭^［15］。

目前普遍认为，在长期慢性肝损伤基础上并发急性肝损伤、细菌感染等因素诱发的全身炎症反应在ACLF病程转归中起着重要作用^［16］。大量临床资料^［17-19］也表明ACLF患者短期高病死率与细菌感染相关。EASL-CLIF研究组通过一组407例的多中心ACLF队列研究发现，37%的患者入院即有细菌感染，其余入院时无感染者有46%在随访4周内出现细菌感染^［18］，主要为自发性细菌性腹膜炎、泌尿道感染和肺炎，提示ACLF患者中细菌感染广泛存在（66%）并直接影响着临床转归。随后，该研究组基于CANONIC队列提出的著名的“全身性炎症假说”，认为ACLF是失代偿期肝硬化患者中已存在的全身性炎症的急性加重状态^［20］。该研究组通过检测522例失代偿期肝硬化患者（237例ACLF）和40例健康对照者血清中29种细胞因子的水平来评估全身炎症反应，用临床病例证实了全身性炎症假说，并发现在肝硬化患者中全身性炎症是ACLF病程进展的首要驱动力^［20］。

2020年5月，ACLF领域著名专家Arroyo V、Moreau R和Jalan R在New England Journal of Medicine上系统阐述了肝硬化所致ACLF的定义、临床特征、病理生理和防治原则，进一步指出：虽然ACLF发病机制目前尚不完全清楚，但是全身炎症反应在ACLF病程中起重要作用，肝硬化患者体内病原体相关模式分子（PAMP）和损伤相关模式分子（DAMP）大量释放，通过与固有免疫细胞特异的模式识别受体（PRR）结合激活免疫细胞导致过度全身炎症反应，造成免疫介导的组织损伤，进而引起单个或多个脏器损伤，最终进展为ACLF^［21］。严重的全身性炎症可导致组织灌注不足、免疫介导的组织损伤以及线粒体功能障碍^［22-23］，其中，线粒体功能障碍与ACLF病程进展相关，ACLF患者体内氧化磷酸化和三磷酸腺苷（ATP）产生减少，可能会加重器官衰竭，过度的促炎症细胞因子释放消耗大量能量，再加上能量产生受阻，最终会导致免疫耗竭/免疫麻痹^{［21，24-26］}，这种免疫功能障碍会增加继发感染的风险，导致更高的病死率^［27］。

2021年3月，Arroyo等^［28］EASL-CLIF研究组核心成员在Journal of Hepatology上联合撰文再次强调全身性炎症假说是肝硬化患者进展为急性失代偿和多器官功能衰竭的新模式。法国Samuel教授^［29］在同期撰写述评中点评了Arroyo等提出的全身性炎症假说，指出该假说为ACLF领域引入了两个新概念：（1）全身炎症反应是肝硬化失代偿发生的驱动因素；（2）肝硬化患者细菌感染发生率增高也是全身炎症反应之后免疫耗竭或免疫麻痹所致的结果。Arroyo教授进一步指出随着全身炎症反应在ACLF中作用机制的阐明，将会引领ACLF领域抗全身炎症反应治疗策略的应用^［29］。

目前关于ACLF的机制研究提示细菌感染和全身炎症反应在ACLF病程进展中至关重要^［30］。根据目前ACLF的发病机制的特征，大多数ACLF患者的核心临床病程可分为三个阶段：（1）长期慢性肝损伤，（2）急性肝损伤，（3）细菌感染及全身炎症反应与肝外器官损伤。根据这三个阶段，本课题组设计构建了一种最接近ACLF临床特征的小鼠模型，成功实现了在小鼠模型中完整模拟大多数ACLF患者的核心病程，并且该模型也能很好地模拟病程中出现的肝外器官损伤，如肾功能损伤和多器官功能衰竭，具有合适的生存周期用于干预研究，为ACLF的机制研究提供了一种可靠的小鼠模型^［31-32］。本课题组应用“三阶段造模法”构建的ACLF小鼠模型，发现肝内STAT1/STAT3激活失衡影响肝再生是ACLF病程持续进展的重要机制，主要受IFN-γ过度表达和细菌感染的影响，分别通过HBV-ACLF和ALD-ACLF患者的肝组织和外周血证实全身炎症反应过程中肝再生明显受到抑制，在ACLF小鼠模型中通过调控肝内STAT1/STAT3激活失衡，可以改善ACLF小鼠的预后，发现新型细胞因子IL-22可以逆转肝内STAT1/STAT3激活失衡促进肝再生，从而阻断病程进展^{［31，33］}。

目前关于ACLF机制的研究大多与全身炎症反应和免疫功能障碍相关。Zhang等^［34］发现在ACLF患者外周血和肝组织中T淋巴细胞活化的V型免疫球蛋白结构域抑制因子（VISTA）表达明显降低，Th17细胞的过度分化及促炎细胞因子的大量释放与VISTA表达下调有关，在ACLF小鼠中激动VISTA表达能够抑制CD4⁺T淋巴细胞的活化，减轻炎症反应，降低病死率。He等^［35］通过转录组学研究发现ACLF患者外周血单个核细胞（PBMC）转录因子ETS2的表达显著高于慢性肝病患者和健康人，且ETS2能用于预测ACLF患者28天、90天病死率，小鼠模型研究中确认ETS2具有抑制过度炎症反应的作用。Bernsmeier等^［36］发现MER受体酪氨酸激酶（MERTK）在ACLF患者中表达上调，MERTK主要在单核-巨噬细胞上表达，抑制固有免疫应答，ACLF患者体内高表达MERTK的单核细胞-巨噬细胞数量明显增加，使得固有免疫应答被抑制，增加了ACLF患者发生细菌感染的风险。Bernsmeier等^［37］还发现ACLF患者体内CD14⁺CD15^-HLA^-DR^-髓系来源抑制细胞（M-MDSC）明显增多，这种细胞能够抑制T淋巴细胞功能，减弱抗微生物固有免疫应答，与ACLF患者继发感染、疾病严重程度和预后相关。Yao等^［38］通过单细胞测序技术检测了HBV-ACLF患者外周血T淋巴细胞的情况，发现在ACLF患者中外周血T淋巴细胞是多样化的，包括初始T淋巴细胞、效应T淋巴细胞以及耗竭的T淋巴细胞，在ACLF病程进展中耗竭的T淋巴细胞频数明显增加，提示T淋巴细胞耗竭促进了ACLF患者免疫功能障碍（免疫耗竭/免疫麻痹）的发生。

总之，关于ACLF的发病机制综合且复杂，目前尚未完全阐明，其发病机制通常以PIRO理念来阐述，包括易感程度（Predisposition）、损伤打击（Injury）、机体反应（Response）和器官衰竭（Organ Failure）。ACLF是在基础肝病造成长期慢性肝损伤（Predisposition）的前提下，遭受各种急性肝内或肝外的损伤打击（Injury）后，患者首先出现急性肝功能失代偿，表现为高胆红素血症、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水。这种损伤打击造成的机体反应（Response）可分两部分：一部分是因肝脏急性损伤后，细胞免疫和肝内网状内皮细胞系统功能失调，肝脏合成各类抗感染蛋白能力下降，导致细菌感染风险增加，如肠道菌群移位造成的自发性细菌性腹膜炎，以及其他系统如泌尿道感染、肺炎和皮肤与软组织感染等，使得患者循环中的PAMP大量存在；另一部分是坏死的肝内细胞释放大量DAMP进入全身循环，循环中的PAMP与固有免疫细胞特异的模式识别受体（PRR）结合，激活免疫系统，释放大量细胞因子，如TNF、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IFN-γ等，产生“细胞因子风暴”，激发全身炎症反应，同时肝内细胞损伤释放的DAMP又会加剧这种机体反应，造成过度的炎症反应，引发肝外器官损伤；ACLF病程在经历早期过度的全身炎症反应之后，晚期则进入免疫耗竭或免疫麻痹状态，细菌感染进一步加重，最终导致ACLF演变为多器官功能衰竭并致使患者死亡^{［17，20，39－45］}。

3小结与展望

综上所述，虽然关于ACLF的疾病定义和诊断在世界范围至今仍没有形成一套统一的标准，全球各个协会或组织关于ACLF疾病定义的描述仍然存在一定分歧，但是，随着针对ACLF临床特征和发病机制研究的逐渐深入，ACLF作为一种不同于急性肝衰竭和慢性肝衰竭的临床综合征已被广泛认可。近年来，ACLF疾病描述中的慢性肝病基础、肝内或肝外的急性损伤、急性肝功能失代偿、肝外器官功能衰竭、短期高病死率以及病程具有可逆性等关键特征，东西方已在逐渐缩小分歧中趋近达成共识，但是描述这些关键特征的评价标准还存在一定差异，亟需开展涵盖不同病因和不同人群的大样本全球多中心的前瞻性研究，推进东西方在ACLF领域内实现认知的统一。

全文下载

http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.003

引证本文

项晓刚, 尚大宝, 张金铭 . 慢加急性肝衰竭的疾病定义及发病 机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(10): 2281-2287