【WSPH】终末期肺动脉高压患者管理

摘要

尽管治疗肺动脉高压（PH）的药物疗法取得了进展，但仍有一部分患者容易出现失代偿的右心室表型。终末期PH的有效管理面临着巨大的挑战，需要采取多学科方法并及早识别容易发生急性失代偿的患者。识别潜在的移植候选者并评估这种手术的可行性是必须在治疗方案早期进行的关键任务。是否列入移植清单取决于全面的风险评估，同时还要考虑PH的具体类型和影响等待时间的各种因素，所有这些都应为决策过程提供信息。尽管双侧肺移植是首选方案，但它需要专业的术中和术后管理，以减轻PH患者肺水肿和原发性移植物功能障碍的高风险。尽管有风险评估工具，但急性PH失代偿发作的发生可能是不可预测的，即使采用最佳的医疗干预，仍有可能导致难治性右心室衰竭，从而需要使用抢救治疗。右心室辅助技术的进步以及对最危重患者移植物分配方案的调整显著提高了重症监护患者的生存率，使他们有机会在等待紧急移植期间继续生存。鉴于可用的治疗选择广泛，能够提供全面护理的专业中心已成为优化患者治疗效果不可或缺的一部分。这些中心有助于根据肺动脉高压患者的复杂需求提供整体支持和管理，最终提高他们成功移植的机会并改善长期预后。

前言

肺动脉高压（PH）有效治疗方法的发展改善了患者的管理和结局。尽管取得了这些进展，患者仍然面临疾病进展的风险。急性失代偿性右心衰竭（RHF）的发生是PH病程中的一个显著的不良预后事件。失代偿性PH的发展轨迹难以预测。它可能逐渐发生，也可能急性发生，伴随RHF临床体征和症状的恶化，随后出现全身循环不足和多系统器官衰竭。这种临床症状往往很严重足以让患者寻求紧急医疗救助，因此必须入院治疗并升级干预措施。终末期肺动脉高压患者的管理仍然是一个具有挑战性的情况，需要多学科团队的参与，包括肺血管疾病专家、重症医生和心胸外科医生，能够提供一系列治疗方案。由于在这种特定情况下不太可能进行随机临床试验，因此目前对患有急性RHF的PH患者的治疗主要基于生理原理和专家意见。为了避免这种危急情况，重要的是尽早识别那些未实现治疗目标的患者。特别是，对于那些潜在的移植候选者，需要仔细考虑移植评估和列入移植名单的时机，以优化结局并确保患者有机会从肺移植中获得生存和生活质量的益处。本文旨在提供管理终末期PH的不同策略的最新信息，并主要基于临床经验和专家共识阐述陈述和建议。

重症监护病房急性失代偿性肺动脉高压的医疗管理

PH终末期RHF的病理生理学和症状鉴于另一个工作组详细介绍了PH中RHF的病理生理学，我们在此仅给出理解急性失代偿性PH的要点。右心室（RV）对后负荷逐渐增加的适应是复杂的适应性现象的结果，结合了右心室的构象重塑（以肥大和扩张为标志）以及以毛细血管稀疏为特征的组织和分子参与，代谢转变从氧化代谢到糖酵解、交感神经亢进、炎症和纤维化。适应不良右心室功能表型转变的病理生理学仍然未知，导致我们无法预测疾病过程中的RHF。疾病恶化和/或外部触发因素可能会迅速损害右心室维持稳定心室-动脉耦合的能力。其结果是RHF的临床体征和症状急剧恶化，随后在大多数严重病例中导致全身循环功能不全和多系统器官衰竭。

重症监护病房(ICU)的患者可能会表现出舒张期和收缩期右心衰竭的临床症状与各种表型的结合。导致右心室前负荷过大的向后衰竭可表现为充血体征，如颈静脉增大、腹部肿胀、充血性肝肿大、腹水和水肿。心室-动脉耦合的恶化导致左心室（LV）前负荷降低，导致每搏输出量和心输出量显著减少。此外，心室相互依赖性的增加（由于右心室扩张）会损害左心室充盈。右心失代偿的急性发作会因氧供需不平衡而导致右心室缺血恶化而加剧。因此，前向衰竭可导致外周血流灌注不良或低血压、外周发绀等临床症状，并在晚期RHF病例中导致神经系统疾病。虽然低血压是RHF的一个预后因素，但它并不是定义RHF的先决参数，因为血压可以通过反射介导的血管收缩来维持。

在RHF晚期病例中观察到的多系统器官衰竭是全身静脉压升高和器官灌注低的结果。心肾综合征的机制可能与左心室衰竭中观察到的机制相似。每搏输出量的减少和心室相互作用导致左心室充盈受损，导致肾灌注低和神经激素激活，从而导致肾功能障碍的发生。此外，肾静脉高压引起的肾间质压力增加导致跨毛细血管压差降低，最终导致尿量受损。同样，在更晚期的RHF病例中观察到，充血和循环功能不全会导致肠道疾病的肝功能障碍。

处理严重失代偿性肺动脉高压的最佳场所

尽管自第六届世界肺动脉高压研讨会以来，RHF医疗管理的主要原则没有发生显著变化，但机械循环支持和紧急移植等抢救策略在难治性RHF患者中的应用迅速扩大。该方法适用于经过精心挑选的患者，这些患者的选择取决于许多患者特征，包括年龄、合并症、PH的类型和严重程度以及可用的潜在治疗选择。根据症状、临床和实验室检查结果进行定期预后评估和风险分层对于确定转诊到适当中心的理想时间以及规划治疗和随访策略至关重要。对于那些仍然有可能在不利的情况下优化治疗而不受任何限制使用救援疗法的患者，最好应转诊至能够在封闭环境中提供所有治疗选择的中心，包括PH管理方面的医疗和外科专业知识，体外生命支持（ECLS）和紧急移植。建立一个具有不同护理复杂度和专业技能的组织和专用模型是优化这些患者管理的关键点。

医疗管理的主要原则

在多器官功能障碍发生以前，ICU急性肺动脉高压失代偿患者的治疗基于治疗诱发因素、实施周密的液体管理计划以及术前采取减少右心室后负荷、改善心功能和组织灌注的策略。医疗管理的主要原则如图1所示。

图 1.重症监护病房中急性失代偿性肺动脉高压 (PH) 的治疗。RRT：肾脏替代疗法；ECLS：体外生命支持。

液体量优化

静脉注射利尿剂是PH患者右心衰竭的基石。它们适用于治疗液体超负荷和充血，以降低右心室壁张力、心肌耗氧量并改善冠状动脉灌注。此外，利尿可以限制左右心室的相互依赖性，从而改善左心室舒张功能，并减少三尖瓣关闭不全和器官充血。袢利尿剂因其起效快、疗效快而被广泛使用。目前尚无关于其最佳剂量和给药方法的数据，但其使用可以参照急性左心衰竭指南。如果患者已经接受口服利尿剂治疗，则优选持续静脉途径，起始剂量高于通常口服的剂量。否则，可以建议初始推注剂量，然后根据初始反应调整剂量。如果反应不充分，如果需要，可以考虑将噻嗪类利尿剂与袢利尿剂联合使用，并结合正性肌力药物或升压药物支持。

在伴有难治性液体潴留的急性失代偿性PH患者中使用肾脏替代疗法（RRT）的适应征存在争议。这种方法与透析引起的高死亡率和血流动力学不稳定有关。RRT仅适用于尽管使用了最大剂量的利尿剂但仍出现难治性充血但没有严重血流动力学不稳定的选定患者。优选连续血液透析滤过以避免液体量的突然变化。然而，重要的是要记住，对于符合桥接策略的患者，患有严重心肾综合征的顽固性充血应优先通过ECLS进行治疗，如下文所述。

正性肌力药物和/或升压药物支持

在心脏功能严重受损和循环功能不全的情况下，单独使用利尿剂可能不足以达到显著的临床和血流动力学改善。决定开始正性肌力和/或升压药支持应以血流动力学损伤的严重程度、心输出量和组织灌注标志物为指导，旨在预防或逆转多系统器官功能障碍。然而，由于动脉压可以通过反射介导的血管收缩来维持，因此正常血压不应被视为不具有威胁性的情况，并且可能与严重心肾综合征和仅利尿剂难以治疗的充血有关。

一线正性肌力药应用于治疗心输出量低且体循环压力正常的患者，以防出现严重心肾综合征且对利尿剂反应不足。β1-肾上腺素能激动剂仍然是首选的正性肌力药物。如果出现持续的低心输出量体征，必须开始使用低剂量的多巴酚丁胺（2.5µg·kg−1·min−1）并逐渐加量。然而，多巴酚丁胺的剂量不应超过5–7.5µg·kg−1·min−1，因为较高剂量可能会导致全身血管阻力降低，而不会改善心输出量，因此引起的心动过速会导致左、右心室充盈时间减少，心肌耗氧量增加。扩张剂（米力农和左西孟旦）有利于提高心输出量，但代价是降低全身血管阻力，并且它们通常需要添加升压药来维持循环压力。因此，PH患者应谨慎使用。多巴胺可能是多巴酚丁胺的另一种潜在替代品；然而，其应用受到心律失常事件较高风险的限制。

对于入院时或开始使用利尿剂和/或正性肌力支持后循环压力较低的患者，可能需要血管加压药来快速恢复血压和重要器官灌注。及时维持主动脉压是保护右冠状动脉灌注从而防止右心室缺血的关键点。尽管没有专门的研究，但我们建议将平均血压控制在70至75mmHg之间。在具有显著外周动脉血管收缩作用的药物中，去甲肾上腺素和加压素应成为首选药物。与去甲肾上腺素相比，加压素的优点是具有肺血管舒张作用、利尿钠作用和较低的快速性心律失常风险。由于肾上腺素可引起较高的心率和乳酸性酸中毒，因此不宜用于急性失代偿性PH患者。

识别和治疗触发/恶化因素

急性失代偿的发作很容易由多种因素触发和/或恶化，识别这些因素是治疗这些患者的关键。表1详细列出了因PH导致的RHF患者中最常见的因素及其处理。

RV：右心室；i.v.：静脉；PFO：卵圆孔未闭；V′/Q′：通气/灌注比；CTEPH：慢性血栓栓塞性肺动脉高压；PVOD：肺静脉闭塞性疾病；PH：肺动脉高压；SaO2：动脉血氧饱和度；ICU：重症监护病房。

优化后负荷

实现长期改善的关键干预措施是减少RV后负荷。实现这一目标的方案将取决于PH的类型以及因RHF而入院的患者仍有的治疗余地。肺动脉高压(PAH)特异性治疗的启动不应被视为紧急药物，因为如果在血流动力学稳定及肺动脉高压病因明确之前进行治疗，这些药物潜在的全身性降压作用可能对患有心力衰竭、低心输出量和低血压的不稳定患者有害。吸入一氧化氮联合多巴酚丁胺可以对一些患有严重RHF的患者产生增强作用。这种治疗方法具有作为PAH治疗持续效果的过渡措施的潜力，尽管除了急性血管反应性或在动脉氧张力可以纠正的低氧血症情况下外，还没有明确的临床证据。

对于首次诊断为RHF的PAH患者，使用包括前列环素类似物在内的联合疗法可以有效且显著降低RV后负荷。新型、高效的PAH疗法（如sotatercept）的出现也可能为晚期PAH和RHF患者开辟新的前景。ZENITH试验（clinicaltrials.gov标识符NCT04896008）正在研究此类药物对晚期PAH患者的疗效。考虑到致病疾病可能会提供额外的治疗手段，例如狼疮或混合性结缔组织病的免疫抑制治疗。

对于诊断为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的患者，如果最初出现严重右心室衰竭，有时可能需要紧急动脉内膜切除术。对于无法手术的患者，应考虑将药物治疗作为首选，因为没有证据表明在血流动力学不稳定的情况下使用球囊肺血管成形术。

监测因急性失代偿性肺动脉高压入院的患者和治疗目标

对因急性失代偿性肺动脉高压入院的患者进行监测是管理的一个关键方面。它不仅对评估患者入院时的病情严重程度和调整已启动的医疗疗法至关重要，但最重要的是，它有助于尽快发现有可能发展为难治性RHF、需要使用抢救疗法的难治性RHF患者。所使用的监测水平应取决于患者的严重程度，并考虑收集的信息和与所用工具相关的风险之间的平衡。应首先对所有患者使用无创监测工具的组合，包括临床、生物学和超声心动图参数。对于大多数重症患者，我们建议在颈内静脉放置中心静脉导管，以密切监测中心静脉压和静脉氧饱和度。尽管可以获得有价值的数据，但由于存在心律失常、感染或血栓形成的风险，肺动脉导管的侵入性血流动力学监测不再广泛用于ICU环境，这可能会进一步破坏这些危重患者的稳定性。如果这是首次出现PH，则必须使用右心导管检查术，以便于诊断和直接治疗。在复杂的血流动力学情况下也应考虑这一点，最好进行连续心输出量监测。表2详细介绍了可用于右心衰竭的监测工具。

ICU的治疗目标是尝试实现持久的稳定状态，使患者能够出院，而不会在短期内出现再入院或死亡的高风险。这应包括在停止应用静脉利尿剂后后负荷衰竭和器官充血仍能缓解，停用正性肌力药和升压药后仍能保持低灌注及全身器官衰竭缓解。一旦实现血流动力学稳定，应在出院前优化PH的治疗，并治疗可能影响出院后结局的合并症。由于早期再入院的风险很高（特别是在入住ICU时接受最大治疗的患者），因此应尽早进行出院后评估。此次随访的参数应包括监测RHF的体征和症状、体重、血压、心率和实验室测量，包括肾功能、电解质和脑钠尿肽(BNP)或N末端BNP前体(NT-proBNP)）。

相比之下，难治性急性心室衰竭可定义为尽管进行了最大程度的药物治疗，但不稳定且不可逆的右心室衰竭持续存在。这种情况与短期死亡风险非常有关，因此当患者因急性RHF接受重症监护时必须系统地进行预测。向难治性RHF演变的参数详细参见表2。在过去十年中，对药物治疗无反应的患者使用体外膜肺氧合(ECMO)等抢救治疗已取得显著进展，但无法向所有患者提供，具体取决于年龄、合并症以及建立的治疗退出策略如肺移植。

重症监护中的伦理考虑和姑息治疗

进入重症监护室治疗急性失代偿性肺动脉高压与短期死亡的高风险相关，在没有明确治疗目标的情况下，使用挽救疗法可能是徒劳的。因此，患者入院后必须立即预测护理轨迹，以便向患者和家属正确传达解释。治疗承诺的水平应根据年龄、合并症、剩余治疗方案和预先指示来决定。这些决定必须与公共卫生专家转诊医生、重症监护医生以及患者及其家人协商后做出。

对于无法选择肺移植和机械循环支持的患者，治疗应侧重于控制终末期肺动脉高压和右心室衰竭的症状。应提出一种基于团队的方法，对难治性RHF患者进行姑息治疗和临终关怀，包括关注患者的生活质量。晚期心脏和呼吸衰竭引起的症状应经常在RHF管理的早期就进行评估，以确保其得到妥善管理。心理支持和精神关怀也应纳入临终治疗计划。

参考文献：

Savale L, Benazzo A, Corris P, Keshavjee S, Levine DJ, Mercier O, Davis RD, Granton JT. Transplantation, bridging, and support technologies in pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2024 Aug 29:2401193. doi: 10.1183/13993003.01193-2024. Epub ahead of print. PMID: 39209471.