J Immunol Res：甲状腺功能亢进对静脉血栓栓塞的影响

背景：静脉血栓栓塞症，包括深静脉血栓形成和肺栓塞，是一种慢性疾病，每年全球约有1000万人受到影响。每年急性静脉血栓栓塞症的发病率为每1000人1-2例，高收入国家比低收入国家高4倍。静脉血栓栓塞症的诊断方法包括结合临床表现、D-二聚体检测和影像评估的检查。静脉血栓栓塞术的目的是防止血栓扩展和栓塞、心肺衰竭、死亡、复发和长期并发症。直接口服抗凝剂和凝血酶抑制剂是静脉血栓栓塞症的主要治疗策略。静脉血栓栓塞症是由多种诱因相互作用引起的多因素疾病。观察性研究表明甲状腺功能障碍与静脉血栓栓塞症的风险之间存在相关性。一项前瞻性队列研究表明，老年患者中甲状腺功能亢进而不是甲状腺功能减退与静脉血栓再发的风险较低。一项队列研究的荟萃分析也表明，甲亢是静脉血栓栓塞症的危险因素。然而，在一项回顾性研究中，发现甲状腺功能减退而非甲状腺功能亢进的患者静脉血栓栓塞症的风险增加。然而，尚不清楚上述观察到的关联是否是因果关系，因为观察性研究可能存在选择偏差、残留混淆和反向因果关系。

孟德尔随机化是一种研究方法，它以遗传变异为工具变量，建立模型来检验不同暴露因素与疾病之间的因果关系。基于大样本的全基因组关联研究发现的单核苷酸多态(SNP)基因座为孟德尔随机化分析提供了大量的遗传变异工具变量，可以有效地减少因果关系估计的偏差。孟德尔随机化已被广泛应用于静脉血栓栓塞症的研究，揭示了各种表型和静脉血栓栓塞症之间的内在联系。例如，孟德尔的一项随机研究表明，肥胖与静脉血栓栓塞症随意相关。另一项研究发现，较高的身高是静脉血栓栓塞症的危险因素。在先前研究的基础上，这项研究收集了目前可用的关于甲状腺功能和功能障碍的GWAS数据。采用两样本孟德尔随机化方法，评价游离甲状腺激素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、甲亢、甲减与静脉血栓栓塞症的因果关系，为静脉血栓栓塞症的防治提供依据。

目的：观察性研究表明甲状腺功能障碍与静脉血栓栓塞症的风险之间存在相关性。然而，因果关系仍然不确定。我们的研究旨在评估甲状腺功能和功能障碍是否与静脉血栓栓塞症的风险存在因果关系。

方法：促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺激素(FT4)、甲状腺功能减退症和甲状腺机能亢进症的公开汇总数据来自ThyroidOmics Consortium和UK Biobank。以单核苷酸多态(SNPs)为工具变量，通过孟德尔随机化分析方法(逆方差加权(IVW)、MR-Egger、加权中位数、简单模型和加权模型)，评估基因预测的TSH和FT4以及甲低和甲亢对静脉血栓栓塞症预后的因果影响。用Cochran‘s q检验评价其异质性和水平多效性。

结果：我们的研究选择了15个FT4、36个TSH、3个甲亢和79个与甲减相关的SNPs作为工具变量。IVW分析结果显示，甲状腺功能亢进症发生静脉血栓栓塞症的优势比为1.124(95%可信区间：1.0191.240；p=0：019)，说明甲亢而不是FT4、TSH和甲减对静脉血栓栓塞症的影响是偶然的。经Cochran‘s Q检验，未发现异质性或水平多效性。

表1 FT4对静脉血栓栓塞症风险影响的单变量孟德尔随机分析。

表2 TSH对静脉血栓栓塞症风险影响的单变量孟德尔随机分析。

表3 甲状腺功能亢进症对静脉血栓栓塞症风险影响的单变量孟德尔随机分析。

表4 甲状腺功能减退对静脉血栓栓塞症风险影响的单变量孟德尔随机分析

图1：FSH-、TSH-、甲亢和甲减相关SNPs与静脉血栓栓塞症风险之间关系的森林样图。(A)促甲状腺激素(FSH)；(B)促甲状腺激素(TSH)；(C)甲亢；(D)甲减。在森林图中，黑点代表FSH中每一次SD增加的静脉血栓栓塞症的对数OR，使用每个FSH相关的SNP作为IV。红点代表基于MR-Egger和IVW方法使用所有SNP作为IV的综合因果估计。水平线代表估计的95%CI。缩写：SNP：单核苷酸多态性；TSH：促甲状腺激素；OR：优势比；CI：可信区间。

图2 FSH、TSH、甲亢和甲减与静脉血栓栓塞症风险之间因果关系的漏斗图。(A)促甲状腺激素(FSH)；(B)促甲状腺激素(TSH)；(C)甲亢；(D)甲减。缩写：TSH：促甲状腺激素。

结论：我们的孟德尔随机分析支持甲状腺功能减退与静脉血栓栓塞症风险之间的因果关系。没有证据表明基因预测的TSH、FT4和甲状腺功能减退对静脉血栓栓塞症有偶然影响。未来的研究应进一步阐明其潜在的病理生理机制。

原文出处：Han F,  Zhang C,  Xuan M, et al.Effects of Hyperthyroidism on Venous Thromboembolism: A Mendelian Randomization Study.J Immunol Res 2022;2022