DMPT：SLCO1B1 C . 521t＞C基因多态性降低磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者的低血糖风险。

背景：自20世纪50年代以来，磺脲类药物是治疗二型糖尿病(T2DM)的主要药物。如今，在出现新型抗糖尿病药物的情况下，su仍被纳入国际指南，但是，它们被归类为二甲双胍的二线选择。尽管它们有降血糖的功效，但选择SUs高度依赖于低血糖和体重增加的个体化风险。对于SU治疗个体化，药物基因组学可以解释SU相关低血糖风险的一些异质性。我们和其他人已经表明，在接受SU治疗的T2DM患者中，CYP2C9基因多态性导致的药物代谢受损会增加发生低血糖事件的风险。鉴定与SU相关的低血糖症相关的其他基因多态性有望改善这些药物对T2DM患者的治疗。

SU的肝脏代谢确实是药物反应可变性的主要因素，因为SU代谢受损会延长药物作用并导致低血糖事件。在过去的十年中，有证据表明SLCO1B1基因编码的OATP1B1可以将多种药物转运到肝脏，包括一些口服抗糖尿病药物，如美格列奈和那格列奈以及SUs格列齐特和格列美脲。SLCO1B1是一种特征明确的基因，由具有可操作的药物基因组修饰的变异组成。在SLCO1B1鉴定的多态性中，在SLCO1B1*5和*15单体型中发现的c.521T>C (rs4149056，p.Val174Ala)导致对几种OATP1B1底物的转运活性显著受损，并且与他汀类药物诱导的肌病高度相关。

SLCO1B1抗糖尿病药物基因组学领域正处于起步阶段；关于SLCO1B1 c.521T>C对美格列奈(瑞格列奈和那格列奈)药代动力学和噻唑烷二酮反应的影响的研究很少，而SLCO1B1 c.521T>C多态性对SU处置的潜在影响的研究更少。在过去的5年中，有研究表明格列齐特和格列美脲是OATP1B1的底物，其通过OATP1B1的转运受SLCO1B1基因型的影响。在HEK293T细胞中，OATP1B1*5和OATP1B1*15突变体与OATP1B1*1a正常功能等位基因相比，格列齐特和格列美脲的转运能力显著降低。此外，对于格列美脲的药代动力学，当格列美脲与罗苏伐他汀(一种已知的OATP1B1抑制剂)合用时，在健康志愿者中发现SLCO1B1 c.521TC基因型对更高的最大血浆浓度和血浆浓度-时间曲线下面积的影响。最近，在接受包括格列齐特和格列美脲在内的SUs治疗的T2DM患者中，RS 10770791(slco 1 b 1功能降低的内含子变体)与HbA1c降低增加相关[24]。这些结果表明OATP1B1对SU格列齐特和格列美脲具有亲和力，SLCO1B1 c.521T>C多态性可能与SU反应有关。

目的:药物基因组学可以解释磺脲类药物相关低血糖风险的异质性。最近，SLCO1B1基因编

码的OATP1B1在肝脏转运中的作用被发现。本研究的目的是探索SLCO1B1 c.521T>C多态性(导致OATP1B1功能降低)与SU相关低血糖风险的潜在关联。

方法:研究队列包括176名接受SUs格列美脲或格列齐特治疗的二型糖尿病患者。92名患者报告了SU相关的低血糖，而84名患者从未出现过低血糖事件。先前对患者进行了CYP2C9 *2和*3变异等位基因的基因分型，导致SU代谢酶CYP2C9的酶活性降低，并与SU相关低血糖风险增加相关。应用PCR-RFLP分析对SLCO1B1 c.521T>C多态性进行基因分型。

结果:低血糖患者SLCO1B1 c.521TC基因型频率显著低于非低血糖对照组(15.2%比32.1%，p=0.008)。在调整后的模型中，c.521TC基因型显著降低低血糖的风险(OR 0.37195%置信区间为0.167–0.822；p=0.015)。与对照组相比，CYP2C9中间代谢者(n=54)的c.521TC基因型频率显著降低(36例中的3例，8.3%对18例对照组中的7例，38.9%，p=0.012)。在CYP2C9广泛代谢者(n=120)中，SLCO1B1 c.521TC基因型存在相似但不显著的差异(18.2%的病例vs对照组为30.8%，p=0.113)。

表1 至少发生过一次低血糖事件的T2DM患者中SLCO1B1 C . 521t＞C等位基因频率。

表2 在不同CYP2C9基因型代谢状态下，T2DM患者中SLCO1B1 C . 521t＞C基因型的频率，这些患者是否经历过至少一次低血糖事件。

结论:我们发现SLCO1B1 c.521C变异体对SU相关低血糖风险有保护作用，无论是独立作用还是与CYP2C9表型相互作用。我们的结果表明，SLCO1B1 c.521T>C多态性可能与其他基因的变异相关，这些变异会损害胰岛中表达的OATPs，从而干扰SU组织分布。

原文出处：Ragia G,  Atzemian N,  Maslarinou A, et al.SLCO1B1 c.521T>C gene polymorphism decreases hypoglycemia risk in sulfonylurea-treated type 2 diabetic patients.Drug Metab Pers Ther 2022 Sep 28