【论肿道麻】脂质作为癌症进展和转移的介质

癌症是全球第二大死因，预测到2060年可能会成为第一大死因。而癌症转移更是肿瘤致死率高的首要原因。近期研究表明，在癌症发展的不同阶段，脂质代谢呈现普遍性增强效应，不仅可为肿瘤细胞提供能量来源，还可以触发特定的信号通路和表观遗传事件。同时，也有利于转移癌细胞膜组成的变化。2024年1月德国癌症研究中心的Almut Schulze 团队在《Nature cancer》杂志（IF：23.5）上发表了一篇题名为《Lipids as mediators of cancer progression and metastasis》的综述，重点关注了脂质代谢变化在实体瘤转移中的作用。作者详细阐明了脂质诱导促转移表型的分子机制，并探讨了脂质在氧化应激反应中的作用及作为信号分子的角色。同时，作者思考了靶向脂质代谢以改善转移性肿瘤治疗的潜在途径。

脂质是一类具有模块化结构的复杂生物分子，可分为脂肪酰、磷脂、甘油脂、鞘脂和固醇及孕烯醇酮脂类等。脂质和脂肪酸是癌细胞的重要营养来源，可用作构成细胞膜的组成成分、能量来源以及信号分子合成的底物。在肿瘤转移的不同阶段，所有这些都是维持恶性表型所必需的。由于脂质参与了许多重要的细胞过程，了解脂质代谢在癌症发生发展中的作用至关重要。此外，由于癌细胞中的脂质代谢受到肿瘤微环境中局部营养可用性和异型相互作用的强烈影响，癌细胞在转移形成过程中面临的代谢挑战可能是治疗的切入点。

不同脂质在癌症进展和转移中的作用

脂质代谢重编程对癌细胞的生长和存活具有重要作用。脂质代谢的改变会影响癌症细胞生物学的许多方面，本文总结了不同脂质和相关分子参与癌症进展和转移的特定机制。

1.磷脂

磷脂化学组成的变化可以改变质膜的流动性，从而促进迁移和侵袭。此外，富含胆固醇和鞘脂的脂质微域（称为脂筏），为向细胞传递外源信息的信号复合体提供了专用平台。

2.脂肪酸

2.1脂肪酸合成

从头脂肪酸合成的激活是癌症的一个代谢标志之一。癌症组织中饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸比例的增加已被证明可保护癌细胞免受化疗引起的氧化损伤。此外，致癌信号级联下游通过激活固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）增强单不饱和脂肪酸的产生，从而防止脂毒性和内质网应激。然而，饱和脂肪酸也有致癌作用。癌细胞中的溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（LPCAT1）介导的膜脂质重塑会增加饱和脂肪酸的掺入，从而支持致癌生长因子受体的信号传导。

2.2 脂肪酸摄取

脂肪酸转运蛋白（CD）促进脂肪酸摄取。口腔鳞状细胞癌中的转移起始干细胞高表达脂肪酸转运体CD36。此外，脂肪酸结合蛋白（FABP）也能促进脂肪酸的吸收，FABP可以在细胞内隔离脂肪酸，从而促进其扩散。缺氧状态下会诱导FABP3和 FABP7，以促进脂肪酸的摄取和储存，从而在复氧时为细胞提供生物能量的底物。而FABP4 参与卵巢癌细胞与网膜转移的脂肪细胞之间的代谢串扰。

2.3 脂肪酸氧化

脂肪酸氧化增加通常与癌症的进展和转移有关。微环境中获取脂肪酸是一种较容易获得的能量来源。乙酰辅酶 A 合成酶长链 3（ACSL3）激活脂肪酸氧化可促进结直肠癌中转化生长因子-β（TGF-β）依赖的上皮-间充质转化（EMT）和转移形成。黑色素瘤的淋巴结转移也需要通过YAP诱导脂肪酸氧化。同时，脂肪酸氧化也可为早期转移提供能量，如在高级别浆液性卵巢癌中用于形成片状伪足。此外，网膜脂肪细胞释放的脂肪酸可促进转移性卵巢癌细胞的快速增殖。

3.甘油三酯

甘油三酯是营养过剩时的能量储存形式，主要储存在脂滴中。癌细胞在缺氧时会增加脂滴的形成，以便在复氧后为快速能量生成提供底物。脂滴是高度动态的结构，不仅能根据细胞需求调节脂肪酸的隔离和释放，还可以保护癌细胞免受脂质过载和氧化应激的影响。此外，它们还是脂质介质（如溶血磷脂和氧化脂质）的合成场所，这些介质可促进肿瘤的进展。富含胆固醇酯的脂滴积累与胰腺癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤的晚期临床分期相关，而通过抑制胆固醇乙酰转移酶1（ACAT1）来抑制胆固醇酯合成可通过游离胆固醇驱动的负反馈回路抑制SREBP，从而干扰癌细胞增殖。

4.鞘脂

鞘脂是生物膜的重要组成部分，与细胞信号级联和凋亡密切相关。神经酰胺和鞘氨醇 1 - 磷酸（S1P）是鞘脂代谢途径中的两个核心分子。神经酰胺在细胞应激时产生，介导细胞凋亡。S1P可通过受体依赖和非依赖性机制促进癌细胞迁移、增殖和存活。S1P可由癌细胞和基质细胞分泌，参与细胞间通讯和肿瘤与宿主的相互作用。有文献报道，在肥胖的乳腺癌患者和高脂饮食喂养的小鼠体内存在鞘氨醇激酶1（SPHK1）表达增加和S1P的生成增加。相反，通过FTY720阻断S1P受体可抑制高脂饮食对小鼠原发性肿瘤生长和肺转移的作用。此外，在基质成纤维细胞中特异性敲除SPHK2可以抑制S1P的产生，从而影响乳腺癌转移促进微环境的形成。同时，胶质瘤细胞分泌的S1P可募集促肿瘤的巨噬细胞和小胶质细胞。因此，针对鞘脂代谢有望成为一种有效的抗癌疗法。

5.固醇和孕烯醇酮脂类

固醇和孕烯醇酮脂类主要通过甲羟戊酸途径生成，该途径可产生多种代谢中间产物，甲羟戊酸途径酶的表达受SREBP2控制。该途径的最终产物胆固醇是细胞膜的组成部分，决定细胞膜的流动性并支持脂筏中的信号传导过程。癌细胞可从外源摄取胆固醇，但仍依赖甲羟戊酸途径生成重要的中间产物。其中，法尼酰焦磷酸是Ras和Rho异戊二烯化所必需的，而Ras和Rho与癌症进展和转移密切相关。因此，突变型P53可通过激活SREBP2促进Rho的异戊二烯化参与乳腺癌的进展。此外，在结直肠癌细胞中敲除SREBP2或化学抑制SREBP2可通过阻断肝细胞生长因子（HGF）激活的c-Met-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路减弱肝转移的形成。

表1 不同脂质及其在转移中的作用

转移癌细胞面临的代谢挑战

癌细胞转移形成的基本机制是原发性肿瘤内的高度异质性以及过渡性表型重编程，以实现在继发性组织中的再增殖。转移的癌细胞会重编程其代谢以避免代谢缺陷，并适应靶器官特定微环境中的营养和氧气条件。考虑脂质在转移形成过程中的作用时，重要的是要注意细胞脂质供应由两个因素决定：细胞通过从头途径合成脂质的能力及微环境中脂质的可用性。局部脂质供应可以由基质细胞增加，最显著的是脂肪细胞。一项关于脂质代谢与转移联系的标志性研究揭示了对转移到不同靶器官所必需的基因。作者评估了多种癌症类型的相对转移潜力，同时将这些癌细胞的基因表达特征、基因本质数据和代谢数据与其转移能力和器官特异性相关联。本质上，转移到大脑的癌细胞表现出脂质代谢的改变，其特征是高度依赖SREBP1。此外，在一项平行研究中，对组织和间质液中的脂质谱进行综合分析，发现与颅外乳腺癌转移部位（如肝脏）或原发性肿瘤部位（乳腺脂肪垫）相比，大脑微环境中的细胞外脂质的可用性降低。大脑中的脂质缺乏微环境使转移细胞依赖脂肪酸合酶（FASN）进行脂肪酸从头合成，从而导致新陈代谢的脆弱性。此外，已有报道表明，SREBP1下游的脂肪酸生物合成增强有助于透明细胞肾细胞癌、结直肠癌和宫颈癌转移的形成。因此，对器官特异性的代谢和脂质环境进行表征，并确定对转移癌细胞有限制作用的营养物质可能是一种有前景的治疗策略。

不同转移部位的脂质微环境及其在支持转移性生长中的作用

转移性播种受多种因素的影响，不同癌症显示出相对明确的器官特异性模式。多种癌症类型会转移到多个部位，转移播散的特定模式可能与临床结果相关。虽然人们对器官趋向性的了解尚不全面，但目标器官的代谢属性显然必须“允许”扩散的癌细胞生长。这些代谢特征最初取决于相关组织的生理功能，但很可能在定植后迅速发生改变。在此，本综述以淋巴结、肝脏、肺和脑这四个主要器官为重点，讨论不同的代谢环境如何通过控制外源性脂质的可用性来决定器官特异性转移。 

图1 脂质代谢在转移中的作用

1.淋巴结转移

癌细胞可在淋巴结中增殖形成大转移灶。FASN对淋巴结转移至关重要，它可通过胆固醇代谢重编程促进脂筏的形成，并诱导宫颈癌细胞的迁移和侵袭。FASN还能诱导血小板衍生生长因子-AA（PDGF-AA）的分泌，促进淋巴管的生成。此外，存在于淋巴液的主要脂肪酸之一油酸可通过抑制铁死亡促进黑色素瘤细胞通过淋巴途径转移。

2.肝转移

肝脏是脂肪酸合成、脂肪生成和脂蛋白分泌进入循环的中心代谢枢纽。对于入侵这种富含脂质的微环境的癌细胞来说，脂肪酸和脂质的高可用性为转移癌细胞提供丰富的能量和细胞构件。因此，转移到肝脏的结直肠癌细胞会减少脂肪酸合成酶的表达并上调脂肪酸转运蛋白CD36。在宿主动物体内敲除CD36而非注射的敲除CD36的肿瘤细胞，可以消除黑色素瘤、结肠癌或肝癌的肝转移，这表明CD36在基质细胞中发挥作用。此外，转移相关巨噬细胞中选择性表达CD36有助于吸收源于细胞外囊泡的脂质，从而促进肿瘤细胞的M2极化。

3.肺转移

肺是一种独特的脂质微环境。因为组织的完整性是由肺表面活性物质维持的。肺表面活性物质主要是由含有饱和脂肪酸的脂质组成。不同脂质代谢基因的表达与大肠癌向肺部或肝脏的特异性转移相关。CD36的表达增加可促进口腔鳞癌、乳腺癌和黑色素瘤细胞转移到肺部。在肺部富氧环境中，脂肪酸氧化增加对乳腺癌的转移至关重要。最近有研究表明，乳腺癌还可通过下调乙酰辅酶A羧化酶α（ACACA）的表达，在转移扩散前预先操纵肺部成纤维细胞的脂质代谢。

4.脑转移

脑组织本身含有丰富的脂质，但由于细胞间液和脑脊液中脂质含量较低，脑内细胞外脂质的可用性远低于颅外器官。因此，通过增强FASN和硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的表达诱导从头脂肪酸合成、脂肪酸去饱和和脂肪生成对于癌细胞在脂质缺乏的大脑环境中生存和增殖至关重要。值得注意的是，对患者匹配样本的分析显示，在原发部位已经检测到FASN的高表达，这表明诱导新的脂肪酸合成并不是对大脑中低脂环境的适应，而是癌细胞产生转移的一种预先存在的能力。同样，有研究发现FABP7的高表达与乳腺癌患者的不良生存率相关。FABP7能促进脂滴的形成并转为糖酵解，对HER2⁺乳腺癌细胞在脑内微环境中的生长起重要作用。

靶向脂质代谢治疗原发性和转移性癌症的新策略

1.靶向脂肪酸摄取和氧化

在脂质丰富的微环境中，转移性癌细胞吸收脂肪酸，并利用线粒体β-氧化作用提供能量，用于蛋白质乙酰化。阻断脂肪酸摄取或者抑制脂肪酸氧化可减缓转移性癌细胞的生长。CD36被证明是高耐药性黑色素瘤细胞亚群的标记物。近期有研究表明，在CD8⁺ T细胞中，CD36介导的脂肪酸摄取增强会诱导铁死亡并抑制其抗肿瘤功能，提示阻断肿瘤中的CD36可提供治疗益处。脂质摄取下游的其他药物靶点包括脂肪酸激活、运输到线粒体以及通过β氧化降解。研究发现，同时抑制糖酵解和脂肪酸氧化可使耐药性黑色素瘤患者恢复对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制剂的敏感性。此外，在乳腺癌的临床前模型中，使用肉碱棕榈酰转移酶 1（CPT1）抑制剂依托莫西靶向脂肪酸代谢，可防止EMT和转移形成。

2.靶向脂肪酸去饱和和诱导铁死亡

在脂质缺乏的微环境中，转移癌细胞需要激活脂肪酸的从头合成和去饱和，以提供细胞生长所需的脂质，并防止铁死亡。阻止脂肪酸的合成或修饰可能是防止癌细胞在脂质耗尽的环境中生长的一种策略。无论是通过暴露于高水平的外源性多不饱和脂肪酸限制获取抑制铁死亡的多不饱和脂肪酸，还是通过阻断抗铁死亡途径来诱导铁死亡，都可能是一种有选择性靶向转移癌细胞的有效治疗途径。此外，靶向治疗可使癌细胞对诱导铁死亡反应敏感，尤其是针对耐药细胞及耐药持久细胞。但不同的疾病亚型对铁死亡的敏感性不同（如黑色素瘤）。因此，需要对患者进行仔细分层，同时开发适合临床使用的新型铁死亡诱导剂。

图2 靶向转移过程中的脂质代谢

展望与结论

转移性癌症的根治性治疗仍是一个巨大的挑战，既往十年的研究发现转移过程中遇到的不同代谢环境带来的独特脆弱性，可作为治疗的潜在靶点。然而，癌症的遗传异质性、对营养可用性变化的快速适应性及对免疫系统的影响等因素为靶向癌症代谢带来了巨大的挑战。因此，深入了解癌症和基质细胞的代谢活性对于开发有效的治疗策略至关重要。

论肿道麻 述评

在《Nature Cancer》期刊上发表的这篇综述文章，深入探讨了脂质代谢在癌症进展和转移中的关键作用。文章首先强调了癌症转移的复杂性，涉及多个调控机制，其中脂质代谢的变化对转移形成至关重要。作者详细讨论了脂质代谢的重编程如何在癌细胞中促进恶性表型，以及脂质在氧化应激响应和信号传导中的作用。文章还对脂质的分类和功能进行了全面的介绍，突出了它们在癌症细胞中的多面性角色。

文章的核心观点是，脂质代谢的异常活化在癌症发展中起到了推动作用。例如，脂肪酸合成的增加可以保护癌细胞免受化疗引起的氧化损伤。此外，脂质滴的形成在癌细胞中提供了能量底物，并可能保护细胞免受脂质过载和氧化应激。文章还探讨了癌细胞如何通过改变脂质组成来适应不同的微环境，这对于它们在转移过程中的存活和增殖至关重要。

在治疗策略方面，文章提出了针对脂质代谢的潜在干预点，如抑制脂肪酸摄取和氧化，以及诱导铁死亡。这些策略可能对转移性癌症的治疗具有重要意义。文章还强调了未来研究需要解决的挑战，包括理解癌症细胞的代谢异质性以及开发更精确的代谢靶向治疗。总的来说，这篇综述为癌症研究领域提供了宝贵的见解，特别是在脂质代谢与癌症转移之间的联系方面。它不仅为癌症的代谢重编程提供了深入的理解，还为开发新的治疗策略提供了科学依据。随着对脂质代谢在癌症中作用的进一步研究，我们期待能够开发出更有效的疗法来对抗这种致命疾病。

参考文献：

Vogel, F. C. E., Chaves-Filho, A. B., & Schulze, A. (2024). Lipids as mediators of cancer progression and metastasis. Nature cancer, 5(1), 16–29. https://doi.org/10.1038/s43018-023-00702-z