JEV：港大双重抗癌疫苗研发成功，免疫细胞新贵吊打肝癌、肺癌、血癌，完全缓解率高达78%

据“香港大学官网”2024年3月13日报道，香港大学李嘉诚医学院研究团队发现源自γδ-T细胞的外泌体不但具有直接抗肿瘤作用，将其发展为肿瘤疫苗后，更能有效诱发肿瘤特异性免疫反应，以此为基础研发的γδ-T细胞外泌体疫苗，不仅具有双重抗肿瘤功效，还可能实现标准化生产，加速癌症疫苗的临床推广和应用，在癌症免疫疗法的研发领域具有重要意义！让我们拭目以待！

▲截图源自“香港大学官网”

▲截图源自“Wiley”

癌症疫苗可以放大抗原特异性的抗肿瘤反应，在肿瘤治疗中起着至关重要的作用，然而迄今为止，癌症疫苗主要基于树突状细胞（DC）和肿瘤细胞（TExos）的外泌体，其临床疗效及安全性方面存在一定的局限性。

γδ-T细胞是一类罕见的T细胞亚群，以直接的抗肿瘤活性和增强T细胞反应的能力而闻名。研究显示，源自γδ-T细胞的小细胞外囊泡（EV）（γδ-T-EVs）从其亲本细胞继承了双重抗肿瘤活性，通过携带细胞毒性和免疫刺激分子，可以直接杀死肿瘤细胞并刺激免疫系统。

γδ-T细胞外泌体疫苗是通过将肿瘤相关抗原（TAA）加载到γδ-T-EVs中设计的，具有双重抗肿瘤作用，既可直接对抗肿瘤，并诱导肿瘤细胞死亡；还可有效地传递肿瘤抗原，其抗癌效果优于传统DC-Exos（树突状细胞外泌体）的疫苗。

更为重要的是，来自健康供体的γδ-T细胞外泌体可用于治疗同种异体肿瘤患者，这将大大简化个性化疫苗制备的过程，并实现癌症疫苗的标准化生产的美好愿景，从而激素癌症疫苗的临床推广和应用，让更多的癌症患者获益！该研究成果已同步发表在国际著名科学期刊《细胞外囊泡杂志》中。

其实近年来各国针对γδ-T细胞治疗各类肿瘤的惊艳报道并不少见，这款癌症治疗领域的后起之秀究竟有何魅力呢？下面全球肿瘤医生网小编就来简单科普一下，帮大家揭开γδ-T细胞的神秘面纱。

γδT细胞是具有双重抗肿瘤活性的类先天性T细胞，约占所有T淋巴细胞的0.5%~5%，它们可以直接消灭肿瘤细胞，并作为免疫刺激细胞发挥作用，促进抗肿瘤免疫。

γδT细胞最早于1986年发现；1990年首次从肺癌患者肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中分离出来；2003年γδT细胞的临床试验首次在ClinicalTrials.gov上注册；截至2022年11月15日，该网站上注册的γδT细胞相关临床试验至少达48项，其中，中美两国的试验数量约占81%左右。

2017年之前，γδT细胞疗法主要用于实体瘤的治疗，但在CAR-γδT细胞疗法推出后，这种情况发生了变化。目前，γδT细胞已在恶性血液肿瘤、晚期肺癌、肾细胞癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌等多款癌症中，展现出不俗的治疗效果，是当之无愧的“免疫细胞抗癌新星”！

图1 目前已注册的γδ T细胞免疫治疗临床试验概览（按重量类型）

▲图源“frontiers”，版权归原作者所有

注：（图b）从左至右依次为：白血病、白血病/淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、淋巴瘤、脑瘤、肺癌、多发性实体瘤、多发癌症、前列腺癌、胃癌、肾癌、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤/白血病、胰腺癌。

γδ-T细胞全面碾压多款癌种

PART1: γδ CAR-T细胞绝杀B细胞恶性肿瘤，完全缓解率高达78%！

ADI-001属于一种靶向B细胞抗原CD20的首创同种异体γδ CAR-T细胞疗法，具有先天性和适应性细胞毒性效应功能，能够补充CAR的靶向作用，从而增强疗效，并降低因抗原丢失而导致的肿瘤逃逸可能性；此外，还可表达MHC独立的γδT细胞受体，因此无需进行基因编辑，即可降低移植物抗宿主病（GvHD）的风险。

“ADI-001治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的1期临床试验”，共入组9例可评估疗效的患者，中位年龄为62岁（范围45-75岁）。8名患者患有大B细胞淋巴瘤（LBCL），1名患者患有套细胞淋巴瘤（MCL）。其中4例患者既往接受过抗CD19 CART细胞治疗（2次Axi-cel、2次Liso-cel）。入组后，分别接受四种剂量水平（DL1、DL2、DL3、DL4）的ADI-001治疗。

结果显示：最佳客观缓解率（ORR）高达78%（7/9），完全缓解（CR）率也达到惊人的78%（7/9）。其中，4例既往接受过CD19 CAR-T细胞治疗的患者，客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率竟然达到100%！值得一提的是，在1.2~8.8个月的随访期间，这4例患者仍处于完全缓解状态。

▲图源“Blood”，版权归原作者所有

综上，ADI-001 γδ CAR T 细胞具有良好的安全性和疗效，初步研究数据显示，入组患者（包括既往接受过CAR-T治疗的患者）均出现了令人惊艳的完全缓解率。

为了解决淋巴系统恶性肿瘤复发或对常规治疗（如放化疗等）产生耐药性的问题，开展了一项“IL-2联合帕米磷酸盐刺激γδT细胞，用于治疗淋巴系统恶性肿瘤”的临床研究”。本次研究入组了19例淋巴系统恶性肿瘤患者，包括低度B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL，11例）、多发性骨髓瘤（MM，8例）、慢性淋巴细胞白血病（CLL，4例）、边缘区淋巴瘤（MZL，2例）、滤泡中心淋巴瘤（FCL，4例）、免疫细胞瘤（IC，1例）。这些入组患者大多（74%）病情严重，接受帕米膦酸盐/IL-2作为第二次或后续挽救治疗。

结果显示：治疗后客观缓解率（ORR）达33%，有3例患者达到部分缓解（PR）。另有3例达到病情稳定（SD），其中2例患者病情稳定状态分别持续长达13个月、6个月。

值得一提的是，有1例获得部分缓解（PR）的患者（患者8B），确诊为复发性滤泡中心淋巴瘤，除多处淋巴结受累外，还出现多处皮下表现。开始帕米膦酸盐/IL-2治疗后，淋巴结表现消退缓慢，但皮下结节迅速消失（详见下图）（图 3）。

▼患者8B治疗前后CT图像对比

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综上，帕米膦酸盐联合低剂量IL-2，在体内刺激γδT细胞是一种安全可行的免疫治疗方法，可用于多发性骨髓瘤、低度非霍奇金淋巴瘤等淋巴系统恶性肿瘤的治疗。该研究也首次证明了γδT细胞介导的免疫疗法是可行的，还可诱导客观的肿瘤反应！

γδ T细胞无需树突状细胞（DC）的参与即可直接杀死靶细胞，并在抗肿瘤和抗感染免疫中发挥双重功能。其中，Vγ9Vδ2亚群是人类外周血中γδ T细胞中占主导地位的亚群，能以不依赖人类白细胞抗原（HLA）的方式识别靶细胞，被认为是细胞肿瘤免疫治疗的极具潜力的候选细胞。

一项关于“Vγ9Vδ2细胞治疗晚期癌症的临床研究”中，有18例患者（包括10例肺癌、8例肝癌）接受了≥5次细胞输注治疗。

结果显示：入组患者的生存期显著延长，γδ T细胞回输治疗使87.5%的肝癌患者、80%的肺癌患者生存期延长≥10个月。令人兴奋的是，在2020年6月的最新随访中，5例患者仍然存活，对应生存期为30~35个月！

1、对于肝癌组：接受γδ T细胞治疗的患者的中位生存时间为23.1个月，而未接受治疗的患者中位生存时间仅为8.1个月。值得一提的是，在2020年6月的随访中，3例患者仍存活，目前生存期长达30~35个月（详见下图）。

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2、对于肺癌组：接受γδ T细胞治疗的患者的中位生存时间为19.1个月，而未接受治疗的患者中位生存时间仅为9.1个月。在2020年6月的随访中，有2例患者的生存期也达到了30~35个月（详见下图）。

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总之，上述研究结果显示，接受≥5次Vγ9Vδ2 T细胞治疗的晚期癌症患者，大多延长了生存期，这也初步验证了同种异体Vγ9Vδ2 T细胞治疗的有效性。

γδT细胞因具有强大的肿瘤杀伤活性、卓越的免疫监视特性、独特的肿瘤抗原识别能力等优点，是治疗血液肿瘤和实体瘤的“新晋明星细胞”。更为惊喜的是，γδT细胞不仅能与传统抗癌手段（如分子靶向药物、化疗、手术等）联用；近年研究人员还将其与CAR-T细胞、癌症疫苗等“强强联合”，开辟新型抗癌手段，以尽可能增强抗癌疗效，改善癌症患者的预后，比如文中提到的香港大学正在研发的γδ-T细胞外泌体疫苗，就是将γδ-T细胞与癌症疫苗强强联合的产物，以实现双重抗癌疗效！

参考资料

[1]Wang X,et al.Tumor vaccine based on extracellular vesicles derived from γδ‐T cells exerts dual antitumor activities[J]. Journal of Extracellular Vesicles, 2023, 12(9): 12360.

https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12360

[2]Ma L,et al.A close look at current γδ T-cell immunotherapy[J]. Frontiers in immunology, 2023, 14: 1140623.

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1140623/full#f6

[3]Neelapu S S,et al.A phase 1 study of ADI-001: anti-CD20 CAR-engineered allogeneic gamma Delta1 (γδ) T cells in adults with B-cell malignancies[J]. Blood, 2022, 140(Supplement 1): 4617-4619.

https://ashpublications.org/blood/article/140/Supplement+1/4617/491178

[4]Wilhelm M,et al.γδ T cells for immune therapy of patients with lymphoid malignancies[J]. Blood, 2003, 102(1): 200-206.

https://ashpublications.org/blood/article/102/1/200/16804/T-cells-for-immune-therapy-of-patients-with

[5]Xu Y,et al.Allogeneic Vγ9Vδ2 T-cell immunotherapy exhibits promising clinical safety and prolongs the survival of patients with late-stage lung or liver cancer. Cell Mol Immunol. 2021 Feb;18(2):427-439.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8027668/

[6]https://www.hku.hk/press/news_detail_27134.html