盘点：近期NEJM重大研究汇总
2016-12-10 MedSci MedSci原创
NEJM作为医学四大期刊之一，其刊登的研究自然很有重量，梅斯医学小编整理了近期大家普遍关注的一些亮点研究，与大家分享，希望可以从中学习一些知识。【1】NEJM：女性使用Dapivirine阴道环预防艾滋病安全性和有效性良好在撒哈拉以南非洲地区的女性中，HIV感染的发病率仍然很高。该研究纳入了1959名健康的18至45岁有性生活的女性，研究人员评估了dapivirine阴道环的安全性和有效性。这
NEJM作为医学四大期刊之一，其刊登的研究自然很有重量，梅斯医学小编整理了近期大家普遍关注的一些亮点研究，与大家分享，希望可以从中学习一些知识。
【1】NEJM：女性使用Dapivirine阴道环预防艾滋病安全性和有效性良好
在撒哈拉以南非洲地区的女性中，HIV感染的发病率仍然很高。该研究纳入了1959名健康的18至45岁有性生活的女性，研究人员评估了dapivirine阴道环的安全性和有效性。
这些女性来自南非和乌干达的七个社区。在这项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验中，研究人员以2：1的比例随机分配参与者接受含有25mg dapivirine或安慰剂的阴道环。参与者每4周插入阴道环，长达24个月。主要疗效终点是HIV 1型（HIV-1）血清转化率。
在dapivirine组中1888人-年的随访期间，共有77名参与者经历了HIV-1血清学转换（4.1例血清转换/每100人年），而在安慰剂组917人-年的随访中，共有56名参与者经历了HIV-1血清学转（6.1例血清学转换/每100人年）。
在dapivirine组中，HIV-1感染的发生率比安慰剂组低31％（风险比0.69；95％置信区间[CI]，0.49-0.99；P=0.04）。在21岁以上的女性（感染风险比为0.63；95％CI，0.41〜0.97）和21岁或以下的女性（风险比为0.85；95％CI，0.45至1.60；治疗年龄相互作用P=0.43）中，dapivirine阴道环的疗效没有显著差异。
在HIV-1感染的参与者中，在dapivirine组77名参与者中的14例患者中检测到非核苷逆转录酶抑制剂抗性突变（18.2％），在安慰剂组中56名参与者中的9例患者（16.1％）检测到非核苷逆转录酶抑制剂抗性突变。在dapivirine组（38名参与者[2.9％]）中比在安慰剂组（6名参与者[0.9％]）中更频繁发生严重不良事件，然而，研究人员并没有确定明确的模式。
在撒哈拉以南的非洲女性中，dapivirine阴道环是没有任何安全问题，并且与安慰剂组相比，HIV-1感染率显著降低。（文章详见--NEJM：女性使用Dapivirine阴道环预防艾滋病安全性和有效性良好）
【2】NEJM：膝关节镜术后或小腿石膏固定后抗凝治疗能预防血栓吗？
近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员比较了那些接受抗凝治疗和那些没有接受抗凝治疗患者在膝关节镜术后或小腿石膏固定后有症状性静脉血栓栓塞的发生率。
在POT-KAST试验中，共纳入了1543例患者进行随机分组，其中1451例纳入意向治疗人群。在治疗组，静脉血栓栓塞发生为731例参与者中有5例（0.7%）；在对照组为720例参与者中有3例（0.4%）（相对风险为1.6；95%可信区间为0.4至6.8；风险绝对差异为0.3个百分点；95%可信区间为-0.6至1.2）。在治疗组中大出血有1例（0.1%）；在对照组中有1例（0.1%）（风险绝对差异为，0个百分点；95%可信区间为-0.6至0.7）。
在POT-CAST试验中，共纳入了1519例患者进行随机分组，其中1435例纳入意向治疗人群。在治疗组中，静脉血栓栓塞发生为719例参与者有10例（1.4%）；在对照组中为716例参与者有13例（1.8%）（相对风险为0.8；95%可信区间为0.3至1.7；风险绝对差异为-0.4个百分点；95%可信区间为-1.8至1），未发生大出血事件。在这两项试验中，最常见的不良事件是感染。
该研究结果表明，在膝关节镜手术后预防性的使用8天的低分子肝素或小腿石膏固定后全程使用低分子肝素并不能有效的预防有症状性静脉血栓形成。 （文章详见--NEJM：膝关节镜术后或小腿石膏固定后抗凝治疗能预防血栓吗？）
【3】NEJM：Crizanlizumab用于预防镰状细胞病的疼痛危象
近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，评估了粘附分子P-选择素抗体-crizanlizumab在镰状细胞病患者的安全性和有效性。
在这项双盲、随机化、安慰剂对照的2期临床试验中，研究人员将参与者进行分组，分别接受小剂量crizanlizumab（2.5mg/kg体重）、高剂量crizanlizumab（5mg/kg体重）或安慰剂，共注射14次，为期52周。患者同时接受羟基脲以及那些没有接受羟基脲也被纳入了研究。该研究的主要终点为高剂量crizanlizumab组与安慰剂组镰状细胞–相关疼痛危象每年发生率。研究人员也对每年住院的发生率、第一次与和第二次危象之间的时间、每年无并发症危象（无并发症危象是指除去急性胸部综合征、镰状细胞肝脏聚集、镰状细胞脾脏聚集或阴茎异常勃起的其它危象）和急性胸部综合征的发生率，以及患者报告的临床结局进行了评估。
在60个地区，共有198例患者接受随机分组，在高剂量crizanlizumab组每年发生危象平均例数为1.63，安慰剂组为2.98（表明高剂量crizanlizumab组危象发生率下降了45.3%，P=0.01）。高剂量crizanlizumab组第一次与和第二次危象之间的中位时间较安慰剂组明显延长（4.07 vs. 1.38个月，P=0.001），发生第二次危象的中位时间也明显延长（10.32 vs. 5.09个月，P=0.02）。相比于安慰组的2.91例，在高剂量crizanlizumab组每年无并发症危象平均发生为1.08例（表明高剂量crizanlizumab组无并发症危象发生率下降了62.9%，P=0.02）。在两个治疗组中10%以上的患者发生了不良事件，但是在安慰剂组不良事件的发生频率至少高出两倍，这些不良反应主要包括关节痛、腹泻、皮肤瘙痒、呕吐和胸痛。
对于镰状细胞病患者，相比于安慰机组，crizanlizumab治疗可显著降低镰状细胞-相关疼痛危象的发生率，并且不良事件的发生率较低。（文章详见--NEJM：Crizanlizumab用于预防镰状细胞病的疼痛危象）
【4】NEJM：EGFR T790M阳性的肺癌患者该如何选择治疗方案呢？
近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，旨在评估osimertinib在此类患者中的疗效。
在这项国际间公开分组的3期随机试验中，研究者纳入了419例T790M阳性的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者在使用一线EGFR-TKI治疗后疾病仍然发生进展，以2:1的比例接受口服osimertinib （剂量为80 mg，每日一次）或静脉注射培美曲塞（500mg/m2体表面积）加入卡铂（目标曲线下面积为5 [AUC5]）或顺铂（75mg/m2体表面积），每3周一次，共计六个周期；允许使用培美曲塞来维持治疗。所有患者在接受一线EGFR-TKI治疗时，病情发生进展。主要终点事件为研究者评估的无进展生存期。
相比于铂类药物加上培美曲塞治疗，用osimertinib治疗的患者中位无进展生存期明显延长（10.1个月 vs. 4.4个月；风险比为0.30；95%可信区间可信区间为0.23-0.41；P＜0.001）。并且用osimertinib治疗的患者客观反应率（71%；95%可信区间为65-76%）明显好于铂类药物加上培美曲塞治疗的患者（31%；95%可信区间为24-40%）（客观反应率比值为5.39；95%可信区间为3.47-8.48；P＜0.001）。在144例病灶转移到中枢神经系统患者中，相比于铂类药物加上培美曲塞治疗，用osimertinib治疗的患者中位无进展生存期较长（8.5个月 vs. 4.2个月；风险比为0.32；95%可信区间为0.21-0.49）。相比于铂类药物加上培美曲塞治疗的患者（47%），用osimertinib治疗的患者发生3级以上不良事件的患者比例较低（23%）。
由此可见，对于T790M阳性的晚期非小细胞肺癌（包括那些有中枢神经系统转移）并且使用一线EGFR-TKI治疗期间疾病任然进展的患者，Osimertinib比铂类药物加上培美曲塞治疗的疗效更加显著。（文章详见--NEJM：EGFR T790M阳性的肺癌患者该如何选择治疗方案呢？）
【5】NEJM：中国人群低级别胶质瘤预后的新标志物
一项新研究表明，TP53基因或H3.3组蛋白中的突变可能作为生物标志物，帮助分类一些中国的低级别（lower-grade ）胶质瘤病例，这些病例缺乏其他已知的分子标志物。
在《新英格兰医学杂志》的通信栏目中，来自香港中文大学和复旦大学的研究人员报道，他们研究了超过450名II级或III级弥漫性胶质瘤患者的肿瘤样本。结果发现，在17.4%的所谓“三阴性低级别胶质瘤”（即三种已知的胶质瘤生物标志物是阴性的）中，出现了TP53突变或组蛋白H3.3-K27M突变的过度表达。
该研究小组注意到，中国人群中的这两种突变似乎都预示生存时间较短，这表明根据这些突变来指导或设计三阴性低级别胶质瘤患者的治疗，可能是有益的。
香港中文大学解剖和细胞病理系主任Ho-KeungNg等作者写道，“TP53和H3.3-K27M突变在三阴性亚组中的预后意义表明，需要检查这些生物标志物以进行更精确的预后预测，并且在将来可把患者分为更具侵袭性亚组或潜在亚组，以进行特异性治疗。”
TP53和H3.3-K27M突变可作为三阴性低级别胶质瘤的预后标志物。（文章详见--NEJM：中国人群低级别胶质瘤预后的新标志物）
【6】NEJM：分辨多位点基因变异导致的疾病表型
近日，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员采用7374例连续不相关的转诊于临床实验室进行全基因组测序的患者数据进行了一项回顾性分析，旨在确定报告有一个以上分子诊断的患者临床特点和频率。
研究人员用人类表型本体中的条款来计算分子诊断与疾病之间的表型相似性。7374例参与者中的2076例（28.2%）进行了分子诊断，在这些患者中，有101例（4.9%）参与者涉及两个或多个疾病位点的诊断。当条件允许的情况下，研究者也分析了父母的样本，发现新的变异占常染色体显性遗传病致病性变异的67.8%（61/90）以及X基因连锁疾病致病性变异的51.7% (15/29)；44.7%（17/38）的患者新的变异为两单等位基因变异。12例（11.9%）多个诊断的患者被发现存在因果关系的拷贝数变异。表型来源于两个影响不同的器官系统的不同的遗传疾病患者（50例）的表型相似性得分显著低于有重叠的表型特征疾病的患者（30例）（平均得分，0.21vs.0.36；P=1.77×10-7）。
在该研究中，研究者发现全基因组测序信息丰富，4.9%的病例发现了多种分子诊断。研究结果表明，结构化的临床本体可用于确定同一患者两个不同的遗传疾病的重叠程度，疾病因此可能被区分开来或是重叠。不同的疾病表型影响不同的器官系统，而重叠的疾病表型很可能是由相互作用在同一通路上的两个基因编码的蛋白质导致的。（文章详见--NEJM：分辨多位点基因变异导致的疾病表型）
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