Nature：PI3Kα小分子激活剂，用于心脏保护和神经再生

PI3K家族由3类同工酶组成，其中IA型（class IA PI3K）被研究的最为广泛和深入，由PI3K p110催化亚基（PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ）和PI3K p85调节亚基组成，具有脂类激酶活性和蛋白激酶活性。IA型PI3K及其效应物AKT和mTORC1在癌症和免疫系统中的过度激活，这推动了PI3K通路抑制剂的广泛开发。

此外，激活PI3K通路在组织保护和再生方面也可能具有治疗益处。在细胞和组织损伤模型中，PI3K抑制剂会抑制了生长因子和其他药物的保护作用，从而影响对缺血再灌注损伤（IRI）的保护（例如中风后的神经元、心肌梗死后的心肌细胞）、对电离辐射的保护、对组织和伤口修复以及对神经保护或再生。

近日，伦敦大学学院和阿斯利康公司的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：A small-molecule PI3Kα activator for cardioprotection and neuroregeneration 的研究论文。

该研究揭示了一种PI3Kα的小分子激活剂——UCL-TRO-1938（简称为1938），可以刺激损伤后的神经再生，并保护心脏组织免受心脏病发作时的损伤。

靶向PI3K通路的抑制剂已被广泛应用于治疗PI3K过度激活的疾病，包括癌症和免疫失调。目前已有一些研究通过遗传策略和非遗传策略来激活PI3K通路，前者包括表达编码PI3Kα或AKT的基因，或敲除/敲低PTEN（一种下调PISK信号的脂质磷酸酶），后者包括p85结合磷酸肽、PTEN抑制剂等，但这些都具有较差的药物特性，且PI3K通路激活机制不明确，对靶蛋白的选择性较差。

因此，通过的直接的激酶激活剂来利用激酶信号的益处，仍然是药物开发中的一个未被充分探索的领域。

在这项最新研究中，来自伦敦大学学院（UCL）和阿斯利康公司的研究人员合作，从化合物库中帅选了数千种分子，以发现可以激活PI3K信号通路的分子。他们发现了一种名为UCL-TRO-1938（简称为1938）的小分子化合物，其可作为PI3Kα的小分子激活剂，并通过对心脏组织和神经细胞的实验评估了其生物学效应。

UCL-TRO-1938的结构

1938通过一种独特的机制，增强PI3Kα催化循环的多个步骤来变构激活PI3Kα，并引起PI3Kα结构的局部和全局构象变化，而且其对PI3Kα具有特异性作用。该研究还发现，在心脏病发作后的缺血再灌注前15分钟内使用1938治疗，可对小鼠模型提供实质性的心脏组织保护，局部给药后可增强神经损伤后的神经再生。而将1938加入到实验室培养的神经细胞中时，神经元的生长明显增强。

总的来说，该研究确定了一种直接特异性激活PI3Kα活性的小分子化合物，通过短期激活PI3Kα能够保护心脏组织、促进神经再生，证明了激活激酶的治疗潜力，而这是目前尚未拓展的药物开发新领域。

研究团队表示，激酶作为一种“分子机器”，是调控我们细胞活动的关键，也是各种药物的热门靶标，该研究的目标是找到这种“分子机器”的激活剂，从而使其更好的工作。该研究在动物模型中证实，可以使用小分子直接激活激酶PI3Kα，从而保护心脏免受损伤、刺激神经再生。

目前还没有获批的药物可实现神经再生，而神经可能因受伤或疾病而受损，因此存在巨大的未满足需求。这项研究结果表明，激活PI3K的药物有可能加速神经再生，更重要的是，其可以进行局部给药，从而避免导致其他化合物失败的脱靶问题。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05972-2