EBioMedicine：肌萎缩侧索硬化疾病进展的临床预后和生物学标记

国外研究团队验证了潜在的预后生物标志物在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的临床应用价值，并探讨标志物如何影响临床试验的设计与分析。研究关注了多种生物标志物，包括神经丝轻链（NfL）、磷酸化神经丝重链（pNfH）、尿液中的p75神经营养受体胞外结构域（p75ECD）、微小核糖核酸miR-181（miR-181）以及一些常规检测指标如尿酸、白蛋白、肌酐和C反应蛋白（CRP）。

研究结果显示，在ALS患者中，NfL是最有前景的预后和响应生物标志物之一，这主要是因为其可以在血液中可靠地测量，并且血液中的浓度与脑脊液中的浓度高度相关。此外，研究还发现尿液中p75ECD水平随着时间的推移显著增加，显示出比NfL和pNfH更一致的轨迹，表明它可能作为响应或监测生物标志物的价值。

研究团队通过多模式分析了这些潜在的预后生物标志物，并注意到对这些标志物随时间变化的评估主要是在群体层面进行的。虽然统计上是稳健的，但这些结论不能直接推及个体患者。具体来说，基线NfL水平对于预测疾病进展速度具有重要价值，特别是在为期六个月的研究中更为明显。此外，研究还表明，将NfL纳入分析计划可以减少为临床试验提供足够效力所需的样本量。

然而，研究也存在一些局限性。由于资金周期之间管理上的原因导致研究提前关闭，加上一些参与者流失，使得3个月、6个月和12个月的随访数据分别只有85%、80%和52%的参与者提供，从而影响了ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）值超过6个月后的估计精度。尽管如此，研究的优势在于预先选择了类似试验的人群，严格关注表型数据的质量，并进行了多模式分析。

关于生物标志物的实验室检测方面，研究使用了多种方法和技术，包括从血浆中提取总RNA，用miRNeasy Micro Kit进行定量，并使用QIAseq miRNA Library Kit构建小RNA文库以进行测序。测序结果用于精确量化miRNA，并校正准备批次的影响。此外，利用Roche Cobas C分析仪在迈阿密大学临床化学实验室检测了血清尿酸、白蛋白、肌酐和CRP等指标。所有生物标志物的研究都是在不知晓临床结果的情况下进行的。

本研究表明NfL作为预后生物标志物的重要性，并提出了其在ALS临床试验设计中的潜在应用。然而，需要进一步的研究来确认这些发现，并将这些生物标志物转化为临床实践中的工具。

参考文献：

Michael, Benatar,Eric A, Macklin,Andrea, Malaspina et al. Prognostic clinical and biological markers for amyotrophic lateral sclerosis disease progression: validation and implications for clinical trial design and analysis.[J] .EBioMedicine, 2024, 108: 0.