ATVB 南京市第一医院陈绍良/张俊杰/葛震教授团队揭示PFN1通过调控血管平滑肌细胞表型转化致支架内再狭窄新机制

冠状动脉支架植入术是治疗冠状动脉疾病的主要手段，但支架内再狭窄(ISR)依然是导致支架植入术后治疗失败的常见原因。既往研究显示，血管平滑肌细胞(VSMC)的表型转化是导致ISR的关键因素之一。本研究旨在阐明肌动蛋白结合蛋白1 (PFN1)在ISR发生中的潜在作用，并验证m6A修饰在该过程中的调控作用。

2024年11月7日，南京医科大学附属南京市第一医院心血管内科陈绍良教授、张俊杰教授和葛震教授团队在Arterioscler Thromb Vasc Biol发表了题为“m6A Modification of Profilin-1 in Vascular Smooth Muscle Cells Drives Phenotype Switching and Neointimal Hyperplasia via Activation of the p-ANXA2/STAT3 Pathway”的研究论文，揭示了PFN1的m6A修饰在VSMC中的意义，证明了其通过激活p-ANXA2/STAT3途径促进表型转化和新生内膜增生。

首先，研究团队对大鼠颈动脉球囊损伤后的颈动脉组织进行单细胞测序，并对VSMC进行基因富集分析，发现PFN1的mRNA水平在球囊损伤组中减少，并参与VSMC表型转化。

研究团队收集冠状动脉支架植入1年后的35名ISR患者和35名非ISR患者的血清样本，发现ISR患者血清中游离PFN1蛋白表达较非ISR患者增高。随后通过多种体内模型证实PFN1参与新内膜增生：猪冠状动脉支架植入后，新生内膜增生组织及支架钢梁附近PFN1高表达；大鼠颈动脉球囊损伤、小鼠颈动脉导丝损伤后，颈动脉新生内膜增生组织中PFN1在VSMC中高表达；PFN1^SMC-IKO小鼠颈动脉导丝损伤后新生内膜增生减轻，PFN1^SMC-OE小鼠颈动脉导丝损伤后加剧新生内膜增生。

研究证实了m6A甲基转移酶METTL3促进PFN1蛋白翻译效率的提升，并构建METTL3和m6A阅读器蛋白YTHDF3的基因敲除小鼠，进一步证实了PFN1的m6A修饰是其翻译效率提升的关键原因。

为阐明PFN1调控VSMC表型转化的分子机制，研究团队通过液相色谱-串联质谱筛选与PFN1相互作用的蛋白，并通过GST-pull down、CO-IP明确PFN1和ANXA2之间的相互作用，发现在PDGF-BB诱导下，PFN1过度表达通过招募酪氨酸激酶Src促进ANXA2的Tyr23位点磷酸化，并进一步通过下游信号分子STAT3促进VSMC表型转化。

综上，本研究揭示了PFN1在血管平滑肌细胞中通过m6A修饰驱动表型转换及新内膜增生的机制。研究团队发现，PFN1的m6A修饰通过激活p-ANXA2/STAT3信号通路，促进VSMC的迁移、增殖和表型转化，对理解冠状动脉支架内再狭窄(ISR)的病理机制具有重要意义。

南京医科大学附属南京市第一医院高晓飞博士、陈爱群博士、汤皓月博士和孔祥权博士为论文共同第一作者，南京医科大学附属南京市第一医院陈绍良教授、张俊杰教授和葛震教授为论文共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、江苏省及南京市自然科学基金的资助。

全文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.124.321399