Science子刊：新型tau蛋白为治疗阿尔茨海默病提供新治疗靶点

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。

令人遗憾的是，阿尔兹海默症的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，主流观点认为病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白沉积造成神经元大量死亡。

即使强如辉瑞、强生、罗氏等这样的国际医药巨头也感到棘手，全球各大药企在针对这两个靶点的药物临床试验上花费百亿美元后，仍未获成功，这也让人们开始怀疑阿尔兹海默症药物的研发方向是不是错了。

近年来，发现一种独特类型的tau蛋白——顺式P-tau蛋白，这是P-tau蛋白的顺式异构体，是创伤性脑损伤所致神经退行性变的早期驱动因素，但其在阿尔兹海默症中的作用尚不清楚。

2021年6月2日，哈佛医学院卢坤平、周小珍领导的研究团队在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Cis P-tau underlies vascular contribution to cognitive impairment and dementia and can be effectively targeted by immunotherapy in mice 的研究论文。

该研究发现了一种独特类型的tau蛋白，称为顺式P-tau蛋白，可驱动神经元退化。在血管性痴呆和阿尔茨海默氏症小鼠模型中，靶向顺式P-tau蛋白的抗体可改善神经变性和记忆力丧失。

研究团队之前的研究已经表明，Pin1酶通过将P-tau从顺式构象转化为反式构象来防止神经退行性变。他们发现，与反式结构不同，顺式P-tau在tau缠结形成之前的一个过程中破坏了神经元的健康。

在这项研究中，研究团队首先在缺乏毒性tau缠结的人类血管性痴呆样本中检测到了顺式P-tau，而毒性tau缠结是阿尔茨海默病的标志。它还引起了早期阿尔茨海默病患者基因表达的一些变化。因此研究人员认为顺式P-tau可以作为治疗血管性痴呆或早期阿尔茨海默病的靶点。

用抗顺式P-tau的抗体治疗痴呆症小鼠模型。这种药物逆转了中枢神经系统的一些故障，包括神经炎症和保护髓鞘的神经元的丧失。用抗体治疗的动物也表现出更好的功能结果，如空间记忆和运动记忆。

研究人员想确定顺式P-tau蛋白是否在阿尔茨海默氏症的神经退行性变过程中发挥任何作用，其标志是tau蛋白团的聚集。所以他们使用了一个携带人类tau基因的小鼠模型。在没有tau缠结的三个月大的老鼠身上，研究小组发现顺式P-tau被诱导并转移到神经纤维。此时用抗体治疗啮齿动物完全可以防止学习和记忆障碍。

这种抗体还改善了13个月大的老鼠的症状，这些老鼠已经表现出了认知能力的下降，尽管药物没有清除现存的tau蛋白缠结。

研究团队还进行了单细胞基因测序分析。结果表明，在血管性痴呆小鼠模型中，多个基因的表达发生改变，顺式P-tau抗体恢复了85%～90%左右的变化。更重要的是，在小鼠体内注射纯化的顺式P-tau诱导了一些相同的基因改变，这些改变也发生在患有早期阿尔茨海默病的人类患者身上。

针对阿尔兹海默症的tau蛋白沉积的研究遭受了多次挫折。去年秋天，罗氏公司的抗tau蛋白单抗semorinemab在早期阿尔茨海默症的2期临床试验中失败，未能改善痴呆症状或日常生活活动。

在这项研究中，抗顺式P-tau抗体可以在不减少tau缠结的情况下恢复小鼠的认知功能，这支持了这样一种观点：tau的积累实际上不会对神经系统有害。通过免疫疗法治疗阿尔茨海默症中由神经血管损伤和创伤性脑损伤引起的神经退行性变，具有靶向顺式P-tau的潜力。

与其他tau类药物相比，这种药物可能有几个优点。首先，它将专门针对有问题的顺式P-tau而不影响反式P-tau。其次，顺式P-tau抗体可能在大脑中形成缠结之前就瞄准早期疾病驱动者，而不是追求tau聚集。此外，这种药物在没有tau突变的小鼠身上起作用，这可能很重要，因为许多人类tau相关疾病不是由tau突变或过度表达引起的。