SCI TRANSL MED：淋巴瘤靶向治疗新突破
2017-06-30 cailingrui MedSci原创
作者研究了由SESTRIN1缺失导致的肿瘤发生机制，确定了SESTRIN1和EZH2之间的机械连接，这种机械连接本质上是一种表观遗传修饰，并在多个癌症类型中扮演重要角色。研究人员证明了靶向EZH2的有效性取决于SESTRIN1的遗传和表观遗传状态，并且还报道了EZH2上的突变可以使癌细胞对其他靶向治疗敏感。
滤泡型淋巴瘤是一种相对常见且难以治愈的恶性血液肿瘤，到目前为止还没有有效的靶向治疗方法。基因组学研究已经将滤泡型淋巴瘤中常见的遗传突变类型进行了分类，例如异位t(14;18)、chr 6q上频繁发生的缺失突变，以及受表观遗传调控的EZH2突变等。
已知chr 6q上的缺失突变在该肿瘤类型中极为常见，Oricchio等人利用基因筛查的方法，研究了这一染色体上的众多基因，并认定SESTRIN1作为chr6q缺失的相关靶标，通过体内实验证明其为可能的肿瘤抑制因子。不仅如此，SESTRIN1还是淋巴瘤特异EZH2功能获得突变的直接靶点。SESTRIN1失活会破坏由p53介导的，对帕拉霉素复合物I（mTORC1）哺乳动物靶标的控制，能够在基因毒性的应激下允许mRNA翻译。SESTRIN1的缺失表现为RRAGC突变的替代方案，在营养不良的情况下维持mTORC1的活性。
EZH2抑制剂在药理学上的抗癌作用取决于SESTRIN1，表明调控mTORC1是EZH2在淋巴瘤中的主要功能。与此相反的是，EZH2-Y641X突变淋巴瘤，表现出对双功能mTOR抑制剂RapaLink-1敏感性增加。因此，SESTRIN1有助于淋巴瘤中MTORCh1的遗传和表观遗传调控，并影响靶向治疗的效果。
作者研究了由SESTRIN1缺失导致的肿瘤发生机制，确定了SESTRIN1和EZH2之间的机械连接，这种机械连接本质上是一种表观遗传修饰，并在多个癌症类型中扮演重要角色。研究人员证明了靶向EZH2的有效性取决于SESTRIN1的遗传和表观遗传状态，并且还报道了EZH2上的突变可以使癌细胞对其他靶向治疗敏感。
原始出处：
Elisa Oricchio, et al. Genetic and epigenetic inactivation of SESTRIN1 controls mTORC1 and response to EZH2 inhibition in follicular lymphoma. Science Translational Medicine. 28 Jun 2017:Vol. 9, Issue 396, eaak9969
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