乳腺癌合并甲状腺肿瘤患者，妥妥双靶帮助实现pCR乳腺癌合并甲状腺肿瘤患者，妥妥双靶帮助实现pCR
2019-12-06 佚名 肿瘤资讯
新辅助治疗是目前的研究热点，对于HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的联合方案用于新辅助治疗，能够更好的帮助具有保乳意愿的患者缩小肿瘤，实现保乳目标，甚至达到pCR，并有机会实现治愈的目的。
新辅助治疗是目前的研究热点，对于HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的联合方案用于新辅助治疗，能够更好的帮助具有保乳意愿的患者缩小肿瘤，实现保乳目标，甚至达到pCR，并有机会实现治愈的目的。
基本情况
患者女性，39岁，因“体检发现甲状腺肿物1月余”就诊。既往2007年行左乳肿块切除术，术后病检提示“左乳纤维腺瘤”，否认外伤史，无乳腺癌家族史。
前期诊断
专科查体
KPS评分100分，颈软对称，无抵抗。气管居中，左侧甲状腺可触及2.0 cm × 1.5 cm质硬肿块，表面欠光滑，可随吞咽上下活动，右侧甲状腺未触及明显肿块，双侧颈部未触及肿大淋巴结，颈部未闻及血管杂音。
双乳对侧，左乳可见约3cm陈旧性手术瘢痕，双乳皮肤未见“橘皮样”改变、不伴表皮温度升高，无乳头溢液，乳头、乳晕无糜烂，左乳外下象处可扪及一大小约1.5 cm × 1.0 cm的肿块，质硬，边界不清，活动度可，右侧乳腺内未扪及明显结节。左侧腋窝可触及明显肿大淋巴结，大小约3 cm × 2 cm，右侧腋窝，双侧颈部、锁骨上未触及明显肿大淋巴结。
影像学检查
①乳腺超声
左乳4~5点方向处可见大小约2.0 cm × 1.1 cm低回声团块，边界清楚，包膜不完整，形态欠规整，内可见强回声光斑，BI-RADS：4c级；另3点方向处可见0.7 cm × 0.5 cm低回声团块，边界清，包膜光整，内部回声不均BI-RADS：3级。
②腋窝淋巴结超声
左侧腋下可见数个低回声团块，边界清，形态不规则，内部回声不均，其中一个大小约3.2 cm × 2.0 cm，内可见数个强回声光斑，CDFI可见丰富血流信号；左侧腋下低回声包块（异型淋巴结？）。乳腺钼靶示：双侧乳腺增生。
③乳腺钼靶：双侧乳腺增生
④乳腺MRI
（1）左侧腋窝肿块性质待查，考虑为肿瘤性病变。（2）左乳外下象限弥散受限信号，初步考虑为肿瘤性病变；（3）双侧乳腺增生。
⑤头颅MRI：
未见明显肿瘤性病变。
⑥胸片：
未见明显异常。
⑦上腹部增强CT
肝左叶斑片状稍低密度影。
⑧上腹部增强MRI
肝囊肿，S7段考虑为不典型血管瘤。
⑨子宫附件超声
未见明显异常。
⑩骨扫描
全身骨代谢未见明显异常。
左乳肿物空心针穿刺
病理：浸润性导管癌 2级，伴片状凝固性坏死。
免疫组化：ER（+，90%）；PR（+，30%）；HER2（3+）；Ki67：40%。
左腋窝淋巴结穿刺
病理：较多癌细胞，少许淋巴细胞。
右颈侧方淋巴结穿刺病理示：大量红细胞，少许中性粒细胞及淋巴细胞。
①左乳浸润性导管癌（WHO II级） cT1N2M0 分子分型：LuminalB HER2阳性型
②甲状腺恶性肿瘤？
甲状腺治疗
手术治疗：甲状腺全部切除+中央组淋巴结清扫。
术后接受内分泌治疗联疗联合131I治疗。
乳腺癌新辅助治疗
密集EC-THP方案
2周期密集EC治疗后评估
乳腺超声显示肿块从 2.0 cm × 1.1 cm → 1.9 cm × 0.9 cm，疗效评估为PR；
腋窝超声异型淋巴结从 3.2 cm × 2.0 cm → 1.7 cm × 1.0 cm，疗效评估为PR。
4周期密集EC治疗后评估
乳腺超声显示肿块从 1.9 cm × 0.9 cm → 2.3 cm × 0.9 cm，疗效评估SD；
腋窝超声异型淋巴结从明显异型变成轻度异型，但大小1.7 cm × 1.0 cm → 1.5 cm × 0.8 cm，疗效评估：SD。
4个周期EC密集方案后立即更换治疗方案，给予THP方案治疗。
2个周期THP治疗后评估
乳腺超声提示肿块未见明显肿块，疗效评估：CR；
腋窝超声，未见明显异型淋巴结，未见明显异型淋巴结。
术前乳腺钼靶检查
乳腺未见明显异常光团回声，双侧腋下淋巴结回声。
术前乳腺MRI检查
左乳外下象限大片异常信号，考虑治疗后改变。
乳腺癌手术治疗
行左乳癌改良根治术+扩张器植入术
术后病理：乳腺组织未见癌细胞，左腋窝淋巴结15枚均未见癌。
评估为pCR
专家点评
患者为年轻未绝经女性，因发现甲状腺肿物入院，在入院查体中发现乳腺肿物，因此患者同时合并双原发癌，甲状腺肿瘤已行手术切除，同时给予术后内分泌和131I治疗。乳腺肿瘤术前诊断为cT1N2M0，Luminal B，HER2阳性型，结合NCCN 2019 V1乳腺癌指南和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）》，对患者的乳腺癌治疗决策有如下思考：
1. 新辅助治疗可以达到降期保乳的目标，甚至实现治愈
从外科医生、内科医生和患者角度而言，新辅助治疗可以达到不同的目的。总体而言，新辅助治疗的绝对适应证为降期保乳。CBCS指南认为，新辅助治疗是局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌的规范疗法，可以使肿瘤降期以利于手术，或变不能手术为能手术；若能达到pCR，则预示较好的远期效果；对于肿瘤较大且有保乳意愿的患者可以提高保乳率，但局部复发率有所增加（5.5%）；不可保腋窝的乳腺癌降期为保腋窝，中国专家对此持审慎观点，认为实际操作过程中存在前哨淋巴结评估假阴性率高、长期安全性数据不足等风险，所以不会常规推荐将已证实转移的区域淋巴结进行降期保腋窝作为新辅助治疗的目的。
这例患者有保乳的意愿，肿块大小为2 cm，病理分子分型为HER2阳性，多项指征提示患者可以选择新辅助治疗。
2. 双靶向新辅助治疗有望实现pCR
研究表明，新辅助治疗结束后，评估患者术后是否达到病理学完全缓解（pCR）对治疗具有重要意义。新辅助治疗后获得pCR是重要的生存指标，尤其是对于HER2阳性患者，新辅助治疗取得pCR可以改善EFS及OS。
临床研究证实，HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显着提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。BCIRG006研究结果证实，优选含曲妥珠单抗TCH和AC-TH方案对比AC-T方案疗效更佳。而TCH与AC-TH的方案如何选择？由于AC-TH方案在前4周期并未使用曲妥珠单抗治疗，而抗HER2治疗对于HER2阳性乳腺癌非常重要，因此这一方案正被逐渐修正。BCIRG 006研究也对TCH与AC-TH方案进行了研究，10年随访研究结果显示TCH与AC-TH方案的OS发生率接近，但TCH安全性更高。此外，2008年来自8项临床研究的Meta分析也显示，HER2阳性乳腺癌是蒽环类的优势人群。而尽管蒽环了药物存在心脏毒性，一般不与曲妥珠单抗联用，但两者联用可获得更高的有效率，且在有限的蒽环治疗周期下，心脏毒性可控。因此，在化疗方案的选择上，建议选用含蒽环类的方案。
CBCS指南也提出，新辅助治疗应包含紫杉类和（或）蒽环类药物，HER2阳性者应家用抗HER2治疗的药物，曲妥珠单抗+化疗应作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的初始方案，同时在药物可及的情况下，初始治疗方案也可优选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗。NeoSphere研究评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（THP）治疗的疗效，结果显示，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合化疗较单靶向联合化疗或PH方案，可以显着提高pCR率并改善患者预后，pCR患者预后佳。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队主持的PEONY研究则进一步在亚洲人群中确立了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向方案在新辅助治疗的疗效与安全性。目前，不仅仅是CBCS指南，CSCO-BC指南也将THP双靶向方案列入指南推荐。
这例患者在接受了4个周期密集EC新辅助方案治疗后，疗效评价为SD，后给予PTH方案治疗2个周期，影像学评估为CR，术后病理证实为pCR，治疗效果非常显着。
3. 新辅助治疗达到pCR的患者，辅助治疗如何选择？
这例患者目前已经完成手术治疗，即将接受辅助治疗，如何选择辅助治疗的方案呢？
首先，患者为未绝经HR阳性乳腺癌，术后应该考虑OFS联合内分泌治疗。同时，患者为HER2阳性肿瘤，至少应该接受1年的曲妥珠单抗辅助治疗。根据APHINITY临床研究，双靶对于淋巴结阳性高危亚组获益更多（4年iDFS 89.9% vs 86.7%）。对于ER阴性高危亚组获益更多（4年iDFS 91.0% VS 88.7%）。无论是St. Gallen共识，还是CBCS指南、卵巢功能抑制共识，均认为腋窝淋巴结阳性的患者属于高危人群，推荐曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗作为这类人群的优选方案。
这例患者术前属于高危亚组，如果经济条件允许，术后辅助治疗可以考虑双靶向联合治疗。在制定治疗方案的过程中，医生应该和患者进行充分的沟通，告知规范辅助治疗的重要性，不能因为新辅助取得pCR后放松警惕。
总体来说，该患者通过EC-TH+P方案进行新辅助治疗，实现了降期、手术的目的，并意外地获得了pCR，让患者获得显着的获益。但在治疗过程中仍有部分诊疗过程值得商榷：患者初步诊断分期为cT1N2M0，可补充行上腹部CT及MRI；作为新辅助治疗，在治疗前建议标记原发灶和阳性腋窝淋巴结，在治疗过程中的影像学评估，仅超声并不足够；新辅助治疗后选择改良手术，手术方式的选择值得进一步探讨；是否进行保留乳头、乳晕的全乳切除值得探讨；新辅助治疗期间的疗效评估，原发灶与腋窝淋巴结均为靶病灶，评估时应数值相加后评估，而非分别评估。新辅助治疗后病理监测，建议引入MP分级或RCB分级，即便pCR患者、淋巴结阴性患者，需要明确是否伴治疗后反应。
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