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【论着】| 癌相关纤维细胞介导直肠相关作用的机制研究

2024-01-21 中国癌症杂志 中国癌症杂志 发表于陕西省

本研究以iCAF无血清培养抚育iCAF如何进行免疫调节因子,再以iCAF条件培养基(iCAF条件培养基,iCAF-CM)刺激CRC细胞,探讨iCAF与CRC细胞的关系。

[摘要]  背景与目的:结直肠癌(结直肠癌,CRC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一,但其产生的仍然是警报。肿瘤微环境(肿瘤微环境,TME),尤其是其中与癌症相关的纤维细胞(癌相关成纤维细胞,CAF),在肿瘤的发生、发展及其过程中都发挥着重要作用。本研究旨在探讨CAF(炎性CAF,iCAF)对CRC细胞的影响方法提取自上海中医药大学附属普陀医院(2022年8月——2022年9月)诊治的CRC患者并经手术切除的CRC组织原代CAF[获得上海中医药大学附属普陀医院伦理委员会批准,编号:PTEC-A-2023-5(S)-1],按照CAF的表面标志物第一源性生长因子受体α(血小板衍生生长因子受体α,PDGFRA)对原代细胞进行分选,筛选出iCAF。使用不添加血清的培养基分别对人培养成纤维细胞(人肠成纤维细胞,HIF)和iCAF进行培养以获取HIF条件培养基(HIF-conditionedmedium,HIF) -CM)和iCAF条件培养基(iCAF-conditionedmedium,iCAF-CM)。 根据处理方式将二氧化碳分为头痛(不处理)、实验组1(加入HIF-CM)和实验组2(加入)观察HIF或iCAF刺激后CRC细胞的死亡率变化、蛋白水平、mRNA水平变化及对Wnt/β-catenin信号转导的影响。结果经过iCAF刺激后,CRC细胞的半数抑制浓度(半数抑制浓度,IC50)较大幅度降低和HIF-CM组升高(P<0.05)。与高精度和HIF-CM组相比,iCAF-CM组肿瘤细胞的荧光表达率明显下降,荧光蛋白caspase-3的表达量下降,抗荧光蛋白Bcl-2、Bcl-xL和survivin表达量均上升(P<0.05)。iCAF-CM组Wnt/β-结论: iCAF可以介导CRC细胞产生组件,其与激活机制β-catenin信号转导已有关。

[关键词]结直肠癌;炎症相关纤维细胞;添加;Wnt/β-catenin信号转导通道

[摘要]背景与目的:结直肠癌(CRC)是常见的恶性肿瘤之一,但其产生耐药性的机制尚不清楚。肿瘤微环境(TME),特别是癌相关成纤维细胞(CAF),在肿瘤的发生、发展和耐药过程中发挥着重要作用。本研究旨在探讨炎症性癌相关成纤维细胞(iCAF)对CRC细胞耐药的影响及其可能机制。方法:采集2022年8月至2022年9月在上海中医药大学普陀医院接受手术的结直肠癌患者的原代CAF,根据CAF表面标志物进行原代细胞分选[经普陀区伦理委员会批准]上海中医药大学附属医院:PTEC-A-2023-5(S)-1],血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA),筛选iCAF。使用无血清培养基培养人肠成纤维细胞(HIF)和iCAF细胞以获得条件培养基。根据处理方法将结肠癌细胞分为对照组(不处理)、实验组1(用HIF-CM处理)和实验组2(用iCAF-CM处理)。我们观察CRC细胞存活率和凋亡率的变化,结果: iCAFs刺激后,CRC细胞的半数抑制浓度(IC50)高于对照组和HIF-CM组(P<0.05)。与对照组和HIF-CM组相比,iCAF-CM组肿瘤细胞凋亡率显着降低,caspase-3表达减少,Bcl-2、Bcl-xL、survivin表达增加( P<0.05)。iCAF-CM组Wnt/β-catenin信号通路被激活。结论: iCAFs能够介导CRC细胞耐药,其机制与Wnt/β-catenin信号通路的激活有关。

[关键词]结直肠癌;炎性癌症相关成纤维细胞;耐药性; Wnt/β-连环蛋白信号通路

直结肠癌(结直肠癌,CRC)是常见的消化系统恶性肿瘤[1]。尽管针对癌症进展的新药不断得到巩固,但性问题仍然是该领域的一个挑战[2]。近年来,肿瘤微环境(肿瘤微环境,TME)在化疗中的重要性已广受关注[3]。癌症相关成纤维(细胞癌相关成纤维细胞,CAF)是TME的主要成分,其细胞因子、趋化因子组成CAF具有异质性,分成肌纤维CAF(肌成纤维细胞CAF,myCAF)、炎症CAF(炎症CAF,iCAF)并提示呈CAF(抗原提呈CAF,apCAF)[4]。CAF继承了独特的细胞状态和多种介导机制的肿瘤促功能,成为分析TME在化疗中发挥中作用的重要靶点[5]。iCAF作为CAF的细胞亚型,通过产生细胞因子等物质参与的肿瘤环境过程[6]。然而,iCAF对CRC相关的影响尚待确定。本研究以iCAF无血清培养抚育iCAF如何进行免疫调节因子,再以iCAF条件培养基(iCAF条件培养基,iCAF-CM)刺激CRC细胞,探讨iCAF与CRC细胞的关系。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 细胞系

人导管癌RKO细胞、HCT116细胞购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC)细胞库,人肠成纤维细胞(人肠成纤维细胞,HIF)购自美国ScienCell Research,CRC组织来源的CAF是从患者CRC(于2022年8月—2022年9月在上海中医药大学附属普陀医院经手术切除)的癌组织中分离得到的。细胞培养条件为37℃、CO 2体积分数为5%。组织标本的使用均征得患者知情同意。本研究获得上海中医药大学附属普陀医院伦理委员会批准[伦理批件编号:PTEC-A-2023-5(S)-1]。

1.1.2 试剂

DMEM培养基、RPMI-1640培养基、双抗、胰酶均购自美国Gibco公司,上样缓冲液、RIPA溶液液均购自美国CST公司,细胞计数试剂盒-8(cellcountingkit-8, CCK-8)购自日本同仁化学研究所;Annexin Ⅴ-EGFP/PI细胞消毒检测试剂盒购自北京全式金生物技术有限公司,TritonX-100、4',6-二脒基-2-十二烷基硫酸钠(十二烷基硫酸钠,SDS)、十二烷基硫酸钠(十二烷基硫酸钠,SDS)、免疫染色固定液、细胞核蛋白抽提试剂盒均购自上海碧云天公司,实时荧光定量聚合酶链反应(实时荧光定量聚合酶链反应,RTFQ-PCR)试剂​​盒购自美国EZBioscience公司。

1.1.3 仪器

酶标仪、PCR仪均购自美国Thermo Fisher公司,玻璃偏振仪购自美国Bio-Rad公司,集中小组购自德国Zeiss公司,CytoFLEX流式细胞仪购自美国Beckman公司。

1.2 实验方法

1.2.1 细胞培养

分别用RPMI-1640和DMEM培养基[加入100 U/L青霉素+链霉素,10%胎牛血清(胎牛血清,FBS)]对冻存的HCT116、RKO和HIF细胞进行复苏,以1× 10 5个/cm 2进行培养,找到细胞培养箱中(37℃、CO 2体积分数为5%)。待细胞数量长至对数期时,进行传代。 

1.2.2 提取原代CAF

取新鲜患者CRC组织标本,采用组织块培养法分离培养CAF。

1.2.3 免疫荧光

CAF(2×10 4)在显微镜玻片上培养过夜。用PBS洗涤2次,甲醇固定15 min,0.2% TritonX-100渗透5 min,在接下来使用5%牛血清白蛋白(牛血清白蛋白, BSA)封闭1 h后,4 ℃下一步[FAP(1∶100盐水,兔源)、径向源性生长因子受体α(血小板源性生长因子受体α,PDGFRA)(1∶500盐水,兔源) )]温育过夜,然后与二抗[山羊抗兔IgGH&L(AlexaFluor®488)]和[山羊抗兔IgGH&L(AlexaFluor®594)]温育2 h。用DAPI进行核定位评估。

1.2.4 筛选iCAF并获得iCAF-CM

从参考文献[7]可知,PDGFRA是iCAF的标志物,因此本研究采用PDGFRA作为筛选iCAF的标志物,通过免疫荧光,从CAF中筛选出高表达PDGFRA的CAF,即为iCAF。

1.2.5获得条件培养基

另外培养HIF和iCAF,当细胞生长至80%时,将细胞培养基更换为净化FBS的培养基。处理48小时后,收集悬液作为条件培养基。高速离心后收集条件培养基,用0.22 μm微孔膜过滤,于-20℃冰箱保存。

1.2.6 实验包

将肿瘤细胞分成对照组(仅加入培养基)、实验组1[加入HIF条件培养基(HIF-conditionedmedium,HIF-CM)]和实验组2(加入iCAF-CM)。每组均设置HCT116和RKO两种肿瘤细胞。

1.2.7 CCK-8法检测细胞肿瘤率

以2×10 4个/孔分别指定HCT116和RKO细胞到96孔板中培养24 h,然后分别使用奥沙利铂(oxaliplatin,OXA)和5-FU药物作用24 h,以每孔100 μL CCK -8溶液加入孔中,培养温育30分钟,于450 nm波长处检测吸光度(D)值。实验重复3次,取主机。

1.2.8 流式细胞术检测肿瘤肿瘤率

各组中的1/2半数抑制浓度(半数抑制浓度,IC 50)作为荧光染料的药物浓度,制剂选择24 h后,使用Annexin Ⅴ/PI双染法检测细胞,根据两个种染料不同的激发波长,分别使用流式细胞仪所带的异硫氰酸荧光素(异硫氰酸荧光素,FITC)和PE通道对样品进行检验。

1.2.9 蛋白质印迹法(Western blot)检测caspase-3、Bcl-2、Bcl-xL和survivin蛋白水平

分别用HIF-CM和iCAF-CM对肿瘤细胞进行刺激。48小时后,用朝鲜IC50浓度的OXA和5-FU分别对肿瘤细胞进行处理。24小时后,PBS冲洗且在冰上通道后, 4℃超速离心,提取上清液,定量。沸腾水中煮5分钟,经SDS-酰胺酰胺凝胶(聚丙烯酰胺凝胶电泳,PAGE)凝胶分离,转移到聚偏二氟乙烯(聚偏二氟乙烯, PVDF)膜上,在5%脱脂奶粉中封闭1.5 h后加入一抗鼠抗β-actin(1∶5 000)、兔抗caspase-3(1∶1 000)、鼠抗Bcl-2(1∶1 000)、鼠抗Bcl-2(1∶5 000) 1 000)、兔抗Bcl-xL(1∶1 000)、兔抗survivin(1∶500)于4 ℃摇床温育过夜,用含吐温-20三乙醇胺缓冲盐溶液(tris-buffered saline Tween) ,TBST)漂洗后,加入辣根过氧化物酶(辣根过氧化物酶,HRP)标记的山羊抗鼠免疫球蛋白G(免疫球蛋白G,IgG)(1∶20 000)和山羊抗兔IgG(1∶20 000) )之前温育1 h,另外用TBST漂洗,采用电化学发光(ECL)法,在微波成像系统中曝光检测,用Image J软件对Western blot结果进行定量分析。

1.2.10 利用RTFQ-PCR法检测caspase-3、Bcl-2、Bcl-xL和survivin的mRNA表达水平

透析液中细胞后,使用快速RNA提取试剂盒提取细胞总RNA,反转录合成cDNA,然后用RTFQ-PCR检测caspase-3、Bcl-2、Bcl-xL和survivin的mRNA表达,满足条件为:95℃预变性5min进入循环,95℃变性45s,54℃退火45s,72℃1min,共30个循环,72℃延伸5min,以β-actin为内参基因。用2- ΔΔ Ct法计算目的基因的表达量,Δ Ct = Ct目的基因Ct 内参基因。引物设计时,β-actin的上游引物序列为5'-CCC AGCACAATGAAGATCAAGATCAT-3',下游引物序列为5'-ATCTGCTGGAAGGTGGACAG CGA -3' ;Caspase -3的上游引物序列为5'-CCAAAGATCATACATGGAAGCG-3',下游引物序列为5'-CTGAATGTTTCCCTGAGGTTTG-3';Bcl -2的上游引物序列为5'-GACTTCGCCGAGATG TCCAG-3',下游引物序列为5'-GAACT CAAAGAAGGCCACAATC-3';Bcl-xL的上游引物序列为5'-GCATATCAGAGCTTT GAACAGG-3',下游引物序列为5'-GAAGGAGAAAAAGGC CACAATG-3';Survivin的上游引物序列为5'-CCGCATCTTCTACATTCAAGAAC-3',下游引物序列为5'-CTCCTTGAAGCAGAAGAAACAC-3'。 

1.2.11通过Western blot观察iCAF对Wnt/β-catenin信号转导的影响

采用条件培养基和磁场IC 50浓度的OXA和5-FU处理细胞,使用细胞核蛋白抽提试剂盒提取核内蛋白。采用We​​stern blot检测肿瘤细胞总蛋白的表达水平以及细胞核中β-catenin和Lamin B1蛋白的表达水平。

1.3 统计学处理

数据用GraphPad Prism 7和SPSS 25.0软件进行统计分析。实验结果用x±s表示,用单因素方差分析(one-way ANOVA)和Tukey's多重比较检验进行组间比较,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1代CAF提取及亚原型鉴定

首先利用CRC组织标本提取原代CAF,对细胞株命名为CAF-71和CAF-95。镜下观察其形态呈长梭形(图1)。提取的原代细胞表达CAF常见表面标志物FAP和PDGFRA,表明提取的原代细胞是成纤维细胞,其中CAF-95对PDGFRA高表达,为iCAF,因此采用CAF-95细胞进行培养并获得条件培养基(95-CM),便于后续实验的进行。

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图1 原代CAF验证及筛选

图1 初级CAF验证和筛选

2.2 CRC细胞的IC 50升高

随着OXA和5-FU药物浓度的上升,HCT116细胞和RKO细胞的死亡率不断下降。结果显示,HCT116中,素描OXA的IC 5010.701 4 μmol/L,HIF-CM组OXA的IC 50为12.972 2 μmol/L,95-CM组OXA的IC50为30.380 4 μmol/L,差异有统计学意义(P<0.000 1);RKO细胞中,素描OXA的IC50为29.785 5 μmol/L,HIF -CM组OXA的IC 50为32.536 8 μmol/L,95-CM组OXA的IC 50为55.690 8 μmol/L,差异具有统计学意义(P<0.000 1)。HCT116细胞中,中部5-FU的IC 50为87.531 2 μmol/L,HIF-CM组5-FU的IC 50为86.861 9 μmol/L,95-CM组5-FU的IC 50为135.781 0 μmol/L,差异具有统计学意义(P<0.01);RKO细胞中,化妆品5-FU的IC 50为18.235 5 μmol/L,HIF-CM组5-FU的IC 50为21.732 0 μmol/L,95-CM组5-FU的IC 50为21.732 0 μmol/L 50为36.817 9 μmol/L,差异有统计学意义(P <0.001,图2)。95-CM培养后,HCT116和RKO细胞对OXA和5-FU的IC50明显升高,发病率升高,说明经iCAF刺激后,CRC细胞可能产生了产品。

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图2 CCK-8检测加入95-CM对照细胞的肿瘤发生率变化

图2 CCK-8检测经95-CM处理或未经95-CM处理的肿瘤细胞的细胞活力

**:P<0.01,与对照组(Ctrl)和HIF-CM组相比;***:P<0.001,与对照组(Ctrl)和HIF-CM组相比;****:与对照组(Ctrl)和HIF-CM组相比,P <0.000 1。

2.3 iCAF 抑制 CRC 细胞

两种杏仁在两种抗肿瘤药物的各自作用下,首先出现在模具和HIF-CM组中,95-CM组中的细胞水平明显下降(图3)。

为了验证以上结果,我们进一步检测了iCAF刺激的肿瘤细胞中的大豆蛋白与抗大豆蛋白的表达水平变化(图4)。与心脏和HIF-CM组相比,95-CM组中,图片凋亡蛋白caspase-3的表达水平明显下降,而抗表达蛋白Bcl-2、Bcl-xL和survivin的表达水平均有所上升(P  <0.05)。采用RTFQ-PCR检测多种蛋白的mRNA所得结果与Western blot一致,差异具有统计学意义(P<0.05,图5)。上述结果说明经iCAF刺激后,肿瘤细胞的筛查,充分证明iCAF能够介导CRC细胞导入。

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图3 流式细胞术检测加入95-CM对照肿瘤细胞的水平变化

图3 流式细胞术检测经或未经95-CM处理的肿瘤细胞凋亡率

**:P<0.01,与对照组(Ctrl)和HIF-CM组相比;***:与对照组(Ctrl)和HIF-CM组相比,P <0.001。

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图4 Western blot检测β-actin、caspase-3、Bcl-2、Bcl-xL和survivin的表达

图4 Western blot检测β-actin、caspase-3、Bcl-2、Bcl-xL、survivin表达情况

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图5 RTFQ-PCR检测caspase-3、Bcl-2、Bcl-xL和survivin的mRNA水平

图5 RTFQ-PCR检测caspase-3、Bcl-2、Bcl-xL和survivin mRNA表达情况

**:P<0.01,与对照组(Ctrl)和HIF-CM组相比;***:P<0.001,与对照组(Ctrl)和HIF-CM组相比;****:与对照组(Ctrl)和HIF-CM组相比,P <0.000 1。

2.4 iCAF激活Wnt/β-catenin信号转导支持

本研究进一步探索了Wnt/β-catenin信号转导的变化。结果显示,3组肿瘤细胞内β-catenin蛋白的表达水平相比较,总蛋白未见明显差异,核内蛋白表达产生明显差异(P<0.05,图6)。从上图中可以看出,95-CM组中,β-catenin发生转移,在β-catenin总蛋白不变的情况下,细胞核中的β-catenin增多,说明经iCAF刺激后,Wnt/β-catenin信号转导被激活,从而导致CRC细胞的产生。

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图6 经95-CM刺激后CRC细胞内Wnt/β-catenin信号转导载体的表达变化

图6 95-CM刺激CRC细胞Wnt/β-catenin信号通路的变化

3 讨论

CRC发病率在恶性肿瘤中重高居第3位,病死率高居第2位[8]

近来,TME在肿瘤中的作用逐渐引起人们重视并被广泛研究[9]。其中,CAF是TME的重要组成部分,在肿瘤中发挥重要作用[10] 。CAF可以通过多种方式发挥重要作用[10] 。途径介导肿瘤细胞成分[11]:①抑制肿瘤细胞窗口;②肿瘤细胞外基质;③促进细胞上皮间质转化(上皮间质转化,EMT);④免疫驱动抑制;⑤增强肿瘤利用;⑥ 调控肿瘤干细胞。

本研究通过免疫荧光,从原代CAF中筛选出iCAF即CAF-95后,使用95-CM刺激CRC细胞,运用CCK-8法检测到经刺激后,CRC细胞抗癌药物OXA作用的死亡率本研究进一步发现,经CAF-95刺激后,抗氧化剂caspase-3及其mRNA的水平明显上升,抗氧化剂Bcl-2、Bcl-xL和survivin及其mRNA的水平均出现上升,确认iCAF能够促进CRC引入。

Wnt/β-catenin信号转导染料对细胞的肿瘤荧光有一定作用,同时也参与EMT的过程。有研究[12]发现,CAF激活Wnt/β-catenin信号转导染料,通过荧光细胞因子转导调节1和含F框WD重复域蛋白7阻滞线粒体,增强CRC细胞抗癌剂5-FU的增强性。另外有研究[13]发现,与对照组相比,CAF上清液培养的肺癌E-诱导表达蛋白的表达水平邻近,且CAF的CXCL12可以激活肿瘤细胞中的CXCR4/Wnt/β-catenin信号转导诱导EMT,导致顺铂抗性增强。

Wnt/β-catenin信号转导在多种肿瘤中均被高度激活,有许多对癌症具有潜在治疗效果的Wnt信号转导互补药物的研究激发[14]有研究[15]显示,Wnt/β-catenin信号转导在CRC间质的CAF中高表达。我们因此推测iCAF介导CRC细胞可能与Wnt/β-catenin信号转导完全有关。本研究通过Western blot对95- CM刺激下的CRC细胞内β-catenin表达进行检测,观察到细胞质中β-catenin减少,细胞进入核增加,Wnt/β-catenin信号转导不能被激活,参与了整个过程。

本研究仍存在一定的局限性。首先,CAF具有异质性,不同表型具有不同的功能,本研究仅研究iCAF对CRC的影响,但CAF的其他表型(如myCAF)也是否具备同样具备其次,本研究论证了iCAF通过激活Wnt/β-catenin信号转导恭促进一系列的圣诞老人的变化,从而介导CRC以此,研究还不够深入,具体机制待探索。之后的研究可重点放在Wnt/β-catenin信号转导如何参与这一过程,如发现可能的结合位点和转运蛋白上。另外,Wnt信号转导与癌症发生密切相关,但既往研究[14]表明,Bublic Wnt信号往往会伴随着不良反应的发生,如组织破坏和再生等。

综上所述,iCAF可能是通过Wnt/β-catenin信号转导阻断肿瘤细胞的炎症,并促进细胞的EMT过程,进而诱导CRC细胞参与。因此未来将iCAF视作设计抗癌药物的潜在靶点。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。

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