J Infect Dis：Favipiravir治疗成人无并发症流感

背景：2002年首次报道了吡嗪衍生物法韦拉韦(T705；日本富山化学株式会社)在体外和小鼠体内抑制流感病毒复制的作用。favipiravir对甲型、乙型和丙型流感病毒有抑制作用，包括对金刚烷类或神经氨酸酶抑制剂有耐药性的变异毒株，以及在较高浓度下对许多其他RNA病毒有抑制作用。一旦核糖化和细胞内磷酸化，三磷酸作为嘌呤核苷类似物，作为病毒RNA依赖的RNA聚合酶的竞争底物抑制物，导致链终止。另一种作用机制是致命性突变，这与鸟苷到腺嘌呤的突变频率增加有关，在复制过程中导致非传染性后代。各种剂量方案的临床研究主要是在患有急性、无并发症流感的成人中进行的。一项招募了271名流感感染者的随机对照试验(RCT)发现，每天两次给药方案(第一天1800毫克，每天两次，第二天到第五天800毫克，每天两次)比每天三次(第一天2400、600、600毫克，第二天到第五天600毫克，每日三次)有更好的抗病毒和临床效果。与安慰剂组相比，法维拉韦1800 mg/800 mg Bid组的流感症状缓解的中位时间(相差15.0小时)和病毒载量的减少也明显更快。该药物于2014年在日本获批，用于治疗新的或重新出现的流感病毒感染，对批准的药物反应迟钝或反应不足，但仍在其他地方进行流感研究。

目的：目前的报告描述了两项关键的随机对照试验的结果，这两项试验评估了口服法韦拉韦治疗急性无并发症流感的有效性和耐受性。

方法：除此之外，有流感样症状和发热≤48小时的健康成人被随机分配给favipiravir(第1天每天两次1800mg BID，第2-5天800mg BID)或安慰剂片(US316为1:1;US317中的3:1)。主要疗效终点是在有意治疗的流感感染参与者中，当6种流感症状自评为无症状或轻微且无发烧时，疾病缓解的时间。

结果：在US316 (favipiravir 301，安慰剂322)中，favipiravir与14.4小时的缩短相关(中位数，84.2 vs 98.6小时;P = .004)与安慰剂相比，病情缓解的时间更短。在US317 (favipiravir 526，安慰剂169)中，favipiravir没有显著缩短缓解时间(中位数，77.8 vs 83.9小时)。在这两项试验中，favipiravir与降低病毒滴度、1-5天内曲线下RNA负载面积和病毒检测停止的中位数时间(P， .001)相关。除了无症状的高尿酸血症，未发现不良事件的重要差异。

图1.Kaplan-Meier估计US316(A)和US317(B)的6种流感症状缓解和发烧消退的主要终点。从开始给药开始，症状持续的估计概率(未能实现缓解)作为时间(小时)的函数显示出来。

表1 与登记分组特征相关的疾病缓解时间的主要结果

表2 打算治疗的流感感染人群的病毒学结果

图2  US316(A)和US317(B)中来自法维匹韦和安慰剂接受者的呼吸道样本的平均(扫描电子显微镜)感染病毒滴度(组织培养感染中位数[TCID50]/毫升)的平均标准误差。TCID50方法的定量下限(LLOQ)为0。LLOQ=0。TCID50/ml)由虚线水平线表示。

表3 安全性和容错性

结论：这种favipiravir给药方案显示了显著的抗病毒疗效，但对非复杂流感的病情缓解不一致。有必要对治疗严重流感和其他RNA病毒感染的高剂量和抗病毒组合进行研究。

原文出处：Hayden FG,  Lenk RP,  Stonis L,et al.Favipiravir Treatment of Uncomplicated Influenza in Adults: Results of Two Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials.J Infect Dis 2022 Nov 11;226(10)