Nat Commu：上海药物所合作发现双孔钾通道抗抑郁药物位点
2017-09-05 佚名 上海药物研究所
随着现代社会的高速发展，抑郁症发病率逐年提高，抑郁症已成为全球性社会问题。现有药物的副作用、起效慢、个体差异等问题依然困扰着抑郁疾病的临床治疗。双孔钾离子通道是近年发现的一类新型钾通道超家族，其中TREK1双孔钾离子通道成为抗抑郁治疗、镇痛和治疗脑缺血的重要潜在新靶点，筛选和发现TREK1钾通道的高效抑制剂是抗抑郁症药物研发的重要方向之一。通过在调控机制和调控位点等基础研究上取得突破，上海药物所李
随着现代社会的高速发展，抑郁症发病率逐年提高，抑郁症已成为全球性社会问题。现有药物的副作用、起效慢、个体差异等问题依然困扰着抑郁疾病的临床治疗。双孔钾离子通道是近年发现的一类新型钾通道超家族，其中TREK1双孔钾离子通道成为抗抑郁治疗、镇痛和治疗脑缺血的重要潜在新靶点，筛选和发现TREK1钾通道的高效抑制剂是抗抑郁症药物研发的重要方向之一。通过在调控机制和调控位点等基础研究上取得突破，上海药物所李扬课题组和华东师范大学阳怀宇课题组首次实现了靶向TREK1通道的抗抑郁抑制剂理性设计。
与其他钾离子通道不同，双孔钾通道有一个较大的胞外结构域，该结构域的生理和药理功能未研究清楚。研究人员首先通过理论计算发现TREK1通道胞外结构域存在一个动态空腔，是潜在小分子结合位点。开展靶向该动态空腔的药物设计后，获得了TREK1抑制剂。Inside-out、outside-out膜片钳实验和突变实验确证了活性化合物是结合于所发现的新位点。分子动力学模拟研究揭示所发现的抑制剂是通过变构调节的机制实现对通道胞外侧的堵塞，进而抑制通道。
以氟西汀为阳性对照药物，小鼠水平实验发现TREK1抑制剂具有抗抑郁能力，在化学角度验证了TREK1是抗抑郁靶标。慢性给药实验发现TREK1抑制剂起效时间明显快于氟西汀，因此该研究表明TREK1是开发快速起效抗抑郁药物的重要靶标。
相关研究结果于2017年8月29日在线发表于《自然-通讯》（Nature Communications）杂志。研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。
原始出处：
Qichao Luo, Liping Chen, Xi Cheng, et.al. An allosteric ligand-binding site in the extracellular cap of K2P channels. Nature Communications 8
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#Nat#
75
#抑郁药#
72
#上海药物所#
74
#抗抑郁药物#
70
#抗抑郁#
68