第八届全国间质性肺疾病学术会：轻度弥漫性间质病病变，为哪般？

2022年11月25日，由中华医学会主办第八届全国间质性肺疾病学术会议正式召开。11月27日来自中南大学湘雅二医院的彭红教授以《轻度弥漫性间质病病变，为哪般？》为题，为大家做病例分享的精彩讲述。梅斯医学将重点加以整理，分享给各位同道。

一般情况和主诉

女，36岁已婚，首次入院时间2022年2月26日，主诉：胸闷、起诉1月余。

现病史：

患者自诉2022年1月开始出现活动后胸闷气促，爬4层楼出现，无胸痛，无咳嗽夜间阵发性呼吸困难，无双下肢水肿。偶感右手指间关节痛，其余关节无肿痛。无雷诺现象，无光过敏，无肌痛，无口干眼干及脱发等不适。遂就诊于我院门诊，完善肺部CT:

1.双肺弥漫结节，肺小叶间隔弥漫性增厚，原因待查，结节病？IgG4-RD?门诊以“肺弥漫性病变查因”收入我科。起病以来，患者精神睡眠不佳，食欲可，大小便可，体重无减轻。

既往史：

甲亢病史10余年，I¹³¹治疗后甲减，长期服用优甲乐，冬季1.25片qd，夏1片qd。10余年前曾因龋齿有上牙床换牙史。4年前孕期高血糖病史；2次剖宫产手术史。余既往史无特殊。

个人史：生于湖南省岳阳市临湘县，久居本地，否认血吸虫疫水接触史，无吸烟、饮酒史。10年前于纺织厂工作，有1+年纺织物粉尘接触史；后于油漆厂工作，有刺激性气体暴露史（无个人防护）；其后于鞋厂工作1年，有刺激性气体暴露史1年；2021年起至此次入院前于电池厂工作，有“电解质溶液接触史”。头抱类可疑过敏。

月经史：16岁，4天／28-32天。周期规则，量中等，颜色正常。无血块，无痛经。

婚育史：21岁结婚，育有1子1女，均剖宫产，子女配偶均体健。

家族史：伯父有“慢阻肺”病史，父母及兄弟姐妹无相关特殊肺部疾病史，否认家族性遗传病史。

2022.1.25我院肺部CT：双肺弥漫粟粒样结节，沿淋巴道分布．肺小叶间隔结节状增厚。

入院查体：

体温：36.5℃，脉搏：97次/分，呼吸：18次/分，血压：107/74mmHg,SpO₂99％。发育正常，营养良好，正常面容，全身皮肤粘膜未见黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。胸廓无畸形，双侧呼吸动度对称，语颤无增强，双肺叩诊清音，双下肺呼吸音稍低，未闻及明显干湿哆音，未闻及胸膜摩擦音。心界无扩大，心率97次/分，律齐，心音无明显增强和减弱，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部体查（-）。关节无明显红肿，无杵状指（趾），双下肢无浮肿。

入院诊断：

1.肺间质病变查因：结节病？IgG4-RD？结缔组织疾病继发ILD？其它？

2.甲状腺功能减退

3.甲状腺结节：TI-RAO3级

入院检查：

【血气分析，未吸氧】PH7.45,pCO₂34mmHg,pO₂71mmHg,5O₂c95%；

【三大常规】血常规、大便常规无明显异常，尿常规隐血3+，镜检红细胞4+。尿沉渣：红细胞总数116.6/uL↑（0-33juL)；

【炎性指标】血沉6mm/h，降钙素原0.O59ng/ml↑,C反应蛋白正常；

【肝肾功能+电解质+心肌酶学+凝血功能D-二聚体】各指标均正常；

【甲功三项】正常；

【传染病相关】TP、HIV、丙肝抗体、乙肝全套（-）；

【免疫相关】免疫全套IgG4、IgG、IgA、IgM、淋巴细胞亚群六项均阴性；

【风湿免疫相关】ANA、ENA、类风湿因子、抗CCP、血管炎杭体3项、抗磷脂抗体、系统性硬化症谱、特发性炎性肌病谱均（-）；

【外送ACE】阴性；

【病原学相关】Y-干扰素、PPD皮试、结核抗体、非典型病原体、G实验、GM试验、病毒全套均阴性；

【痰检】未见明显异常。

2022.2.28我院肺部CT：双肺弥漫粟粒样结节．小叶间隔弥漫性增厚，大致同前，无明显变化。

【心脏彩超】心内结构未见明显异常，左室收缩功能正常范围；

【甲状腺彩超】I¹³¹，治疗后未见明显异常，甲状腺实质弥漫性病变。甲状腺峡部等回声结节，考虑腺瘤可能性大；

【6分钟步行实验】6分钟实际步行距离561米；

【肺功能】肺通气功能(FVC%:105.8% FEV1%:99.8%，FEV1/FVC:81.6%)，弥散功能（DLCO:87.5%）均正常。FENO:6ppb；

【干眼症检查】泪膜破裂时间5s,schirmer实验5min＞30mm，角膜染色（-）；

【唇腺病理活检】碎组织绿豆大小，镜下可见涎腺组织，结构尚可。可见三灶成团淋巴细胞浸润（＞50个/团）。

肺间质病MDT：

达不到干燥综合征诊断，考虑：结节病？IgG4-RD?早期肺泡微石症？骨化症？钙磷代谢障碍疾病？建议进一步完善冷冻肺活检、BALF细胞分类计数、淋巴细胞亚群等检查，完善钙磷代谢方面检查。

2022.3.11行纤支镜下冷冻肺活检+粘膜活检

【BALF病原学】结核PCR、细菌培养、真菌培养均阴性；

【BALF的细胞分类计数】巨噬细胞97.5%，中性粒细胞1.5%，淋巴细胞1%；

【BALF的淋巴细胞亚群】T淋巴细胞百分比95%↑，CD4+T淋巴细胞百分比64%↑，CD8+T淋巴细胞百分比39%，B淋巴细胞百分比1%↓，NK淋巴细胞百分比1%↓，CD4+T/CD8+T淋巴细胞比值1.63。

完善检查：

【血尿免疫蛋白电泳】正常；

【血、尿本周蛋白】正常；

【代谢相关】25-轻基维生素D:43nmol/L正常；降钙素2.0ng/L；甲状旁腺激素0分钟47.7pg/ml均正常；

【骨密度】正常。

SPECT提示：双肺弥漫性放射性浓聚，性质待定，肺微结石沉着？

腹部CT：未见明显钙化沉积。

病理结果回报

1、（左主支气管粘膜）组织1粒，米粒大小。

镜下见粘膜慢性炎，间质纤维组织增生，散在炎细胞浸润，未见多核巨细胞及上皮样细胞。特殊染色：AB及PAS查真菌（-）,TB抗酸查结核（-）。

2、（右下叶基底肺组织）组织3粒，各绿豆大小。

镜下见肺组织，未见多核巨细胞及上皮样细胞。特殊染色：AB及PAS查真菌（-），TB抗酸查结核（-）。

MDT再沟通：病理重切片再次阅：

1、（左主支气管粘膜）组织1粒，米粒大小。

镜下见粘膜慢性炎，间质纤维组织增生，散在炎细胞浸润，未见多核巨细胞及上皮样细胞，切片未见癌。特殊染色：AB及PAS查真菌（-），TB抗酸查结核（-）2、（右下叶基底肺组织）组织3粒，各绿豆大小。

镜下见肺组织，部分肺泡腔内散在钙化小体，倾向肺泡微石症,切片未见癌,请结合临床与影像学检查结果综合考虑。特殊染色：AB及PAS查真菌（-），TB抗酸查结核（-）。

考虑肺泡微石症，下一步计划：基因检测（全外显子测序）。

基因检测回报：

全外结果：SLC34A2复合杂合突变（分别来自于父母）

SLC34A2 chr4:25672438 Exon8 NM_006424.3:c.910A＞T(P.Lys304）杂合

SLC34A2 chr4:25675968 Exonll NM_06424.3:c.1267G＞A(P.Gly423Arg）杂合

其中910A＞T(P.Lys304）突变已在先前文献中报道。

最终诊断：

1、肺泡微石症

2、I¹³¹治疗后甲状腺功能减退

3、甲状腺结节

肺泡微石症

肺泡微结石（PAM,Pulmonary alveolar microlithiasis）是一种极其罕见的肺部疾病，与肺泡腔内磷酸钙盐微小结节沉积有关。

1918年首先被Harbita描述，1933年由Puhr正式命名，至今世界范围内已报道1000余例；

目前认为，磷酸钠共转运体基因SLC34A2的突变是导致PAM的唯一原因，其遗传模式为常染色体隐性遗传（AR)。大部分病例来自亚洲（56.3%）和欧洲（27.8%)，并且年龄具有极大异质性，诊断最常见的时间是在2岁到40岁，在从婴儿到80多岁的所有年龄段的人中都有报道。肺泡微石症患病男女比例接近1:1，有家族聚集性，但大约三分之二的病例中发现为散发性突变。

肺泡微结石发病机制：

• SLC34A2编码II型钠依赖的共转运体NPt2b;

• NPt2b在肺泡II型细胞的表达最为丰富，它被认为是排出肺泡巨噬细胞磷脂分解代谢产生的磷酸盐的重要途径；

• 通过敲除肺上皮细胞中的NPt2b建立的PAM小鼠模型，会出现年龄依赖性的影像学表现，为弥漫性、高密度混浊伴毛玻璃浸润、网状和微结节性钙化混浊和高密度并伴空气支气管造影实变。
  
  

临床表现/症状：

• 肺泡微石症患者发病、症状和自然病程存在显著的异质性；

• 绝大多数患者都是偶然发现。即使在受影响个人的家庭中病程也差别很大。例如，在一个有两个受影响儿童的家庭中，弟弟妹妹需要肺移植，而他的妹妹只表现出轻微的疾病；

• 患者最常见的症状呼吸困难和干咳，但这些症状往往不如胸片所显示的那么明显，这种现象被称为临床-放射学分离；
  
  

• 其他不太常见的症状可能包括胸痛、发绀和咯血。＜5岁的儿童有更常见的干咳和急性呼吸衰竭表现，影像学表现与成人疾病不同，毛玻璃混浊更明显，钙化往往较轻；

• 大多数PAM为快速进展，但也有少数病例肺部病变长期稳定；

• 肺动脉高压和肺纤维化可能会随着时间的推移而出现。

肺外表现：

• 多个病例报告显示PAM与男性生殖器钙化的潜在关联，表现为睾丸微结石，患者常有不育表现；

• 也可有泌尿道结石和消化道结石及主动脉瓣钙化与硬化的表现；

• 杵状指畸形（也称为继发性肥厚性肺骨关节病）通常存在于PAM的晚期。

常见检查方法：

①肺功能：弥散功能降低是最典型的。在疾病的早期肺功能通常很正常，随着疾病进展，肺功能提示限制性通气功能障碍表现。晚期患者6分钟步行实验可提示显著运动能力降低。

②血常规、生化等检测：PAM患者的血液常规检测通常为正常。（血清钙和磷浓度、肝肾功能，甲状旁腺激素水平均正常）。

与特发性肺纤维化（IPF）和肺泡蛋白沉积症类似，PAM患者的血清SP-D（表面活性剂蛋白D）高于正常。

③基因测序：SLC34A2的致病突变对PAM具有高度特异性。

④胸片：早期无异常，后期胸片上可见细小的沙状、微结节状图案，通常在下肺更突出。

⑤肺部CT：PAM患者典型的CT显示为弥漫性高密度微结节，广泛地分布于全肺。微石的聚集表现为直径为3mm的钙化沉积物，毛玻璃影也可能存在。

CT的四阶段：

• 1期（钙化前期）：微石少，钙化等级低，仅在少数无症状患者中观察到；

• 2期：典型的“沙尘暴”外观。整个肺弥漫分布微钙化结节（直径＜1mm)，以中下肺为主；一些微结节可能更大（2-4mm)；心影及膈肌边缘尚清晰；

• 3期：微石数目、体积增加，进行性钙化，间质增厚；心脏和隔肌边界模糊；

• 4期：完全致密钙化——白肺。

病理：

肺切面呈颗粒状。直径为0.01-2.8mm，在肺泡间隙和间质中可见不同大小层状钙质包绕“洋葱”状的同心圆小体，其主要成分为钙磷酸盐。

痰液研究与组织细胞学：

• 痰中可发现微石，但并不具有完全特异性。不能依靠咳出微小石状异物进行诊断。

• 组织学显示气道典型的微石层状结构有助于区别于其他气道结石。

诊断：

典型的影像学表现+以下其一：

①微石分析（在痰液或BAL中获取）

②组织病理学

③阳性家族史或基因检测显示SLC34A2突变。（侵入性小）

鉴别诊断：粟粒性结核、矽肺、淀粉样变、铍病、结节病、脂样栓塞、含铁血黄素病、真菌感染等影像学都可能出现类似钙化结节样表现。

肺泡微石症可能的治疗方法

(目前暂没有任何相关的大样本试验来评估PAM中药物治疗的安全性和有效性，所有可用的数据都来自于少数患者的经验性治疗的病例报告)

1.双膦酸盐：抑制羟基磷灰石晶体的形成。临床治疗效果不肯定。

土耳其一11岁的男孩和其两个双胞胎妹妹（相同的纯合子SLC34A2基因突变）使用依替膦酸二钠治疗。在接受依替膦酸二钠治疗12个月后，该男孩和其中一个妹妹在胸片和HRCT检查方面有改善，但另一个双胞胎妹妹没有任何改善。

丹麦一名18岁和51岁的男性尝试了依替膦酸二钠治疗，他们分别在经过2年和6个月的治疗后没有症状获益，并自行停止治疗。

2.吸入皮质激素：不能改善PAM的影像学表现。部分患者诉有主观的症状改善。

3.低磷酸盐饮食：低磷酸盐饮食显著限制磷酸盐，可防止Nt2b-/-小鼠的微石积累。但也有欧洲西部多中心研究中一名成年患者接受低磷酸盐饮食治疗2年，血清磷酸盐含量降低，但肺疾病依旧的持续进展。

4.全肺灌洗：可有短期症状好转，但影像学多无改善，微石不能通过全肺灌洗轻易去除。

5.肺移植：晚期PAM的唯一被证实的治疗方法是肺移植。大多数患者移植后有效，移植后的患者易出现继发性肺动脉高压。

总结

1.因临床异质性大，肺泡微石症患者易误、漏诊，需提高对本疾病的认识，仔细与肺泡蛋白沉积症或其他肺间质疾病等相鉴别，积极进行MDT讨论；

2.尽早进行肺泡微石症患者家族人员的基因排查，及早发现疾病，为其家族提供优生优育的有效信息；

3.基因检测对于类似罕见遗传疾病十分重要，具有侵入性小，特异性高的优点；

4.肺泡微石症的特点是其肺泡内充满骨样微小结石，并导致进行性呼吸衰竭，目前暂没有特效的治疗方法，晚期需进行肺移植。