CLEAR柯丽尔每日一例：功能性直肠神经内分泌肿瘤并慢性肾衰

【病例简介】

主诉患者男，42岁，因“反复腹泻8年，腹胀、双下肢浮肿1月”于2014年4月1日就诊我院消化科。

【现病史】

患者于8年前开始反复发作性排黄色稀烂至水样便，腹泻多在饮酒或进食辛辣食物后出现，2~5次/天，约每周发作1次，无恶心、呕吐、腹痛、腹胀，无便血、黑便。

6年前上述症状加重，每天腹泻5~6次，2~3天发作1次，自行服用肠炎宁片、李万山整肠丸、喇叭正露丸、人参健脾丸、补脾益肠丸等多种中成药治疗，无明显改善。

1月前患者无明显诱因出现腹胀、排便困难、双下肢轻度浮肿伴全身乏力，遂就诊当地医院，查血红蛋白(Hb)62g/L，血尿素氮(BUN)39.18 mmol/L，血肌酐(SCr)848.6 μmol/L，考虑诊断为“慢性肾功能不全，重度贫血”。予输注红细胞，并从2014年3月21日开始规律血液透析共5次，治疗后患者腹胀、浮肿减轻。

住院期间行CT检查提示“肝右叶两处低密度影，较大者2.6cm×1.6 cm。双肾结石、胆囊结石，腹腔、胸腔少量积液”。PET-CT检查提示“肝右叶多发结节状高代谢病灶，考虑为恶性肿瘤。双肺多发陈旧性病变;双侧胸腔积液。双肾功能不全;双肾小结石;胆囊多发结石”。为进一步诊治遂来我院。

患者自起病以来，无胸闷、心悸、气促、呼吸困难，无头晕、头痛、晕厥，胃纳可，大便次数5~6次/天，小便1000~1500 ml/d，睡眠好，体重无明显变化。

既往史及家族史

既往史家族史无特殊。饮酒10余年，已戒酒3年;吸烟30年，20支/天，戒烟1月。

【入院检查】

查体

神志尚清，对答切题。睑结膜苍白，皮肤黏膜无黄染。浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性音。心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未及。双下肢轻度水肿。

实验室检查（所有检查项目后附括号内为正常值参考范围所有检查项目后附括号内为正常值参考范围）

血常规：Hb 90g/L(120~160 g/L)。

生化：钾(K)4.92 mmol/L(3.50~5.30 mmol/L)，二氧化碳(CO2)17mmol/L(20~30 mmol/L)，葡萄糖(Glu)8.3 mmol/L(2.9~6.0 mmol/L)，BUN12.9 mmol/L(2.9~8.6 mmol/L)、SCr457 μmol/L(53~115 μmol/L)，白蛋白(ALB)29 g/L(35~50 g/L)，铁蛋白370.24 μg/L(16.4~323 μg/L)。

出凝血功能：纤维蛋白原(Fbg)4.33 g/L(2~4 g/L)，D二聚体2.62 mg/L(0~0.55 mg/L)。

肿瘤标志物：糖类抗原125(CA125)220.3 U/ml(0~35 U/L)，CA19945.16U/ml(0~35 U/L)，癌胚抗原(CEA)5.39 μg/L(0~5 μg/L)。

血清嗜铬素A(CgA)831 ng/ml(<95 ng/ml)。

红斑性狼疮(SLE)5项、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)组合、抗心磷脂抗体(ACL)、抗磷脂综合征抗体组合、血尿免疫固定电泳(本-周氏)、冷球蛋白、抗肾小球基底膜(GBM)抗体等均未见明显异常。

影像学及其他检查

CT(2014年4月3日)(图1)：肝S6段见类圆形稍低密度影，大小20 mm×25 mm。肝左叶及肝S5段实质内见多个大小不等的结节状低密度灶。肝内占位病变，考虑肝S6段原发性小肝癌并肝内多发转移可能，建议普美显磁共振(MR)增强检查明确诊断。左下肺少许纤维灶;胆囊炎并多发性结石;双肾多发性结石。

图1 胸部+上腹CT：肝占位性病变并肝内多发转移可能

肠镜(2014年4月4日)：直肠距肛门6 cm处见一蘑菇样肿物，约2.0 cm×2.0 cm，表面点片状充血糜烂(图2)。诊断：直肠黏膜下肿物。

图2 肠镜：直肠距肛门6 cm见一蘑菇样肿物，大小约2.0 cm×2.0 cm

超声肠镜(2014年4月9日)：超声扫描下肠镜所见肿物相应部位见一高回声病变，约1.3 cm×2.2 cm，肠壁各层结构消失，浆膜层基本完整(图3)。诊断：直肠肿物侵犯肠壁全层，神经内分泌肿瘤待排。

图3 超声肠镜：肠壁见一高回声病变，约1.3 cm×2.2 cm，肠壁各层结构消失，浆膜层基本完整

普美显造影MR(2014年4月29日)：肝内见多个大小不等弥散分布的类圆形结节影，边界清晰，肝S6段病灶最大，约28 mm×24 mm，增强扫描动脉期上述结节可见环形强化，普美显肝细胞期上述病灶呈明显低信号区。直肠下段肠壁不规则增厚，可见结节突入肠腔，增强扫描可见强化。直肠右旁见一异常信号结节，大小约17 mm×16 mm，边界清晰，T1加权像(WI)呈等信号，T2WI呈稍高信号，增强扫描不均匀强化。

诊断：1.肝内多发结节，结合病史考虑肝脏多发转移瘤;2.直肠下段肠壁不规则增厚，结合临床符合恶性肿瘤，直肠右旁结节，考虑淋巴结转移瘤(图4)。

图4 普美显造影MR：直肠下段肠壁不规则增厚，直肠右旁结节，肝内多发结节

肝肿物穿刺活检病理(2014年4月11日)：穿刺少许肝组织，其内见不规则腺样、筛状排列的肿瘤，瘤细胞大小较一致，免疫组化结果为CgA(+)、突触素(Syn)(+)、Ki-67(<2%+)、神经特异性烯醇化酶(NSE)(+)、CD56(+)、CK(+)，未见明确核分裂，病变符合转移性神经内分泌肿瘤，G1(图5)。

图5 肝肿物穿刺活检病理：见不规则腺样、筛状排列的肿瘤，瘤细胞大小较一致

肾穿刺活检(2014年4月22日)：1.病变符合慢性间质性肾炎伴灶性急性变及嗜酸性粒细胞浸润，考虑过敏性间质性肾炎；2.早期糖尿病肾病改变。

【流行病学】

直肠神经内分泌肿瘤(NEN)的发病率约为0.2~0.86/10万，在所有NEN中的比例约为18%，亚太地区较欧美地区比例更高。

【临床表现】

直肠NEN通常较小，约40%在结直肠内镜检查时被发现，绝大部分为非功能性，极少出现因过量分泌5-羟色胺、血清素、缓激肽、组胺、前列腺素等多种血管活性物质而导致的类癌综合征。部分患者可出现大便习惯改变、便血、里急后重、体重下降等临床症状。75%~85%的直肠NEN在诊断时局限于肠道，远处转移比例仅为2%~8%。

【诊断】

直肠NEN的诊断首选内镜检查，内镜下肿瘤主要表现为息肉样病变或黏膜下肿物，较大病灶表面可出现糜烂或溃疡。

超声内镜有助于判断肿瘤浸润深度及有无淋巴结转移，对于手术治疗的方式选择非常重要。

临床怀疑远处转移时，须行CT/磁共振(MR)检查以及生长抑素受体扫描显像。

直肠NEN的确诊依靠病理。对于治疗前血清嗜铬素(CgA)升高的患者，CgA是疗效评价、随访的重要标志物。

【治疗】

直肠NEN的治疗方式取决肿瘤的大小、分级、浸润深度、有无远处转移以及肿瘤有无激素分泌功能。

对于局部可切除的直肠NEN，首先推荐根治性手术，包括内镜下切除术;对于功能症状明显、不可完全切除者，可行姑息性减瘤手术。唯有出现肝脏转移者可采用针对肝转移灶的局部治疗，如各种消融术或栓塞术。

对于远处转移、不可切除的G1、G2肿瘤，可使用SSA控制肿瘤生长;G3肿瘤可使用依托泊苷联合顺铂化疗。若为功能性肿瘤，无论分级如何，均可使用SSA控制激素相关症状。

【预后】

G1、G2直肠NEN生长缓慢，预后较好，5年生存率约75.2%~88.3%。预后与肿瘤大小、侵袭转移程度及增殖指数等有关。

病例点评

原发于直肠且出现腹泻等功能性症状的NEN极为少见。

本例患者以反复发作且逐渐加重的慢性腹泻为主要临床表现，在较长时间内一直未能明确诊断，仅以各种中成药物进行对症治疗，直到出现肾功能不全症状时才就诊。内镜及影像学检查发现直肠黏膜下肿物伴肝多发转移，血清CgA水平明显升高;经肝肿瘤穿刺活检，病理证实为转移性NEN，分级为G1级。结合患者临床表现最终诊断为功能性直肠NEN(G1级)伴肝多发转移。

患者肾功能衰竭原因经肾穿刺活检证实为慢性过敏性间质性肾炎，经肾内科讨论考虑为药物引起的慢性肾损害，推测是患者为治疗腹泻长期服用中成药物所致。

鉴于患者的肿瘤不可行根治性切除，又有腹泻的功能性症状，考虑予长效SSA控制症状，同时抗肿瘤治疗。

经查阅相关文献及仔细阅读药物说明书，确认患者存在肾功能损害情况下，使用长效SSA治疗依然安全，且无需进行剂量调整。

患者使用长效SSA30mg肌注，每4周1次，治疗3个月后，腹泻症状完全缓解，血清CgA水平下降，影像学评估肿瘤稳定，说明治疗选择是适当的。

最后需要指出的是，在消化内科遇到长期不明原因腹泻的患者，临床医生需考虑NEN这类少见疾病，血清CgA检测、详细的内镜和影像学检查有助于NEN的诊断。