PNAS：解决血脑屏障开放难题，超声波做到了！

海马在阿尔茨海默病（AD）、癫痫和抑郁症的发病机理中至关重要。但是由于血脑屏障（BBB）的存在，使得药物很难精准的投递的病变区域。磁共振（MR）引导的低强度聚焦超声（FUS）使用具有多个超声源的换能器头盔，这些超声源将强度和频率变化的能量聚集到大脑中的精确焦点上。低强度FUS会导致静脉内（iv）的微气泡振荡，从而导致毛细管和BBB中紧密连接的短暂打开放（图1），并且在动物实验中已证明安全其安全性。近日，威尔康奈尔医学院Michael Kaplitt团队在PNAS上发文宣布在II期临床实验中MR引导的FUS可以安全、无创、短暂、可重复地和集中地介导AD患者海马和内嗅皮层( EC)中的BBB开放。在本研究中作者报道了针对海马和EC等深部、复杂结构，评价多中心FUS治疗对早期AD患者的安全性和可行性。

图1 ：FUS流程和靶向区域

作者在西弗吉尼亚大学洛克菲勒神经科学研究所（n = 4）和威尔·康奈尔医学院（n = 2）招募了六名早期AD患者（五名女性和一名男性：55岁至73岁）。FUS最多可对右侧（n = 2）或左侧（n = 4）海马/ EC的五个区域进行治疗。总共完成了17次治疗。受试者接受针对海马/EC的220kHz（ExAblate Neuro Type 2；INSIGHTEC）的MR引导的低强度FUS治疗，同时静脉内注射微泡（Definity）。

结果显示，所有参与者对FUS程序耐受良好，并在24小时内出院。没有治疗相关的不良反应或神经系统改变（FUS后15个月以内）。前五名受试者最后一次治疗后（第30天）的正式认知评估未显示有出临床的意义变化。FUS治疗后以及随后的随访中，T2 * MRI并未显示明显的出血。磁共振成像与伽多布特罗静脉造影显示，在所有17个治疗疗程中，靶向区海马实质随即增强，表明BBB通透性增强，而无脱靶增强（图2）。

FUS治疗后24小时内实质性增强消失。基于MRI的海马BBB开口体积分析显示，FUS靶区域体积的95±4%增强，范围从318 mm3（两个靶区域）到873 mm3（五个靶区域）。考虑到解剖结构、海马萎缩、剂量和靶点数量的变化，BBB开口对应于海马总体积的14-71%（平均29%）。

图2 六名受试者的BBB打开和关闭的MRI图像

在临床前模型FUS介导的BBB开放已经被发现促进淀粉样斑块的清除、内源性抗体的递送、小胶质细胞的活化和淋巴系统的潜在调节。本文报告了有关FUS技术安全性的II期临床试验，该试验表明，海马和EC的深层结构中的BBB可以安全、精准、可逆地重复打开。由于FUS技术的非侵入性和可以做到选时、局部的开放BBB，将为AD和其他神经系统疾病中治疗药物的靶向递送提供独特的机会。