J Hepatol：谢青团队发现肝衰竭免疫治疗新策略

2020年4月1日，在国际肝脏病学排名第一的杂志《Journal of Hepatology》发表上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青教授团队与NIH高斌教授团队合作成果，题名为“Interleukin-22 ameliorates acute-on-chronic liver failure by reprogramming impaired regeneration pathways in mice”的研究论文。谢青教授为文章共同通讯作者，项晓刚副研究员为第一作者。

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上发生的急性肝衰竭综合征。通常与细菌感染和高短期死亡率相关。目前缺乏能够完整模拟ACLF病程的动物模型，同时缺乏有效的药物治疗手段。

方法

为模拟ACLF临床病程，本研究创建了一种严重肝损伤模型，通过整合慢性损伤（慢性四氯化碳注射）、急性肝损伤（双倍剂量四氯化碳注射）和细菌感染（细菌腹腔注射）三个步骤。ACLF和药物性肝损伤（DILI）患者的血清和肝组织留取备用。通过检测肝脏损伤和再生来评估白介素-22的潜在给药效果。

结果

本研究中所构建的严重肝损伤模型能够较好地模拟临床ACLF的各项特征，包括：慢加急性肝损伤、细菌感染、多器官功能损伤和高死亡率。该模型中因出现促再生和抑再生信号通路的失衡导致肝再生严重受损。IL-6/STAT3通路激活受损早期源于库否细胞分泌IL-6受抑，而STAT1/STAT3通路激活的加强源于过激的固有免疫反应所产生的IFN-γ。与药物性肝损伤患者相比，ACLF患者外周血中有更高的IFN-γ，同时肝再生也较弱。IL-22治疗能够通过调控STAT1/STAT3通路平衡改善ACLF小鼠存活率，并增强包括BCL2在内的许多抗细菌基因的表达。

结论

慢加急性肝损伤或细菌感染与肝再生受损相关，是因为肝内促再生与抑再生的信号通路平衡被打破。IL-22治疗可以逆转这个平衡，同时缓解细菌感染，对ACLF具有潜在治疗作用。

本研究在危重型肝衰竭领域，独创慢加急性肝衰竭“三阶段造模法”，在国际上首次建立一种最接近患者临床特征的慢加急性肝衰竭小鼠模型，成功实现在小鼠模型中完整模拟大多数慢加急性肝衰竭患者的核心病程。该模型还能很好地模拟慢加急性肝衰竭病程中出现的肝外器官损伤如肾功能损伤和多器官功能衰竭，具有合适的生存周期用于干预研究。模型的造模方法能很好地标准化，且取材容易，简便快速，易于推广，为慢加急性肝衰竭的相关机制研究和新治疗靶点筛选提供可靠的平台。

Journal of Hepatology副主编Frank Tacke教授以“揭开幽灵的伪装--肝再生在慢加急性肝衰竭中的作用”为题撰写编辑评论，同期高度评价研究在慢加急性肝衰竭小鼠模型构建成功的意义和价值，指出该研究为在慢加急性肝衰竭领域内理解和探寻潜在针对肝再生的治疗靶点向前迈出了重要一步。

近十年来，项晓刚和谢青教授团队一直在危重型病毒性肝炎的机制及诊治方向开展系统研究，重点探索宿主免疫微环境影响肝脏损伤后再生与修复的机制，探寻合适干预靶点，通过对免疫细胞及细胞因子与肝脏损伤的深入研究，发现IL-22可以在各种病因引起的严重肝损伤时促进肝脏损伤修复的作用，并通过临床结合基础逐步明确IL-22在肝脏疾病中的作用。

本研究解决了慢加急性肝衰竭领域内一直缺乏有效小鼠疾病模型开展机制研究和新药开发的困境，研究成果为慢加急性肝衰竭患者的临床治疗提供了令人振奋的免疫治疗新策略，推动该方案的临床研究将会为我国广大的慢性肝病人群带来更多的康复希望。

原始出处：

Xiang X, Feng D, Hwang S, Ren T, Wang X, Trojnar E, Matyas C, Mo R, Shang D, He Y, Seo W, Shah VH, Pacher P, Xie Q, Gao B. Interleukin-22 ameliorates acute-on-chronic liver failure by reprogramming impaired regeneration pathways in mice.J Hepatol. 2020 Apr;72(4):736-745. doi: 10.1016/j.jhep.2019.11.013.

作者简介：

谢青 上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任、传染病与流行病学教研室主任、博士生导师、主任医师、二级教授。研究方向：病毒性肝炎的临床和基础研究，致力于病毒性肝炎的发病机理及治疗对策的研究。

项晓刚 上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科副研究员；研究方向: 危重型病毒性肝炎的发病机制和临床诊治，聚焦免疫细胞及炎症因子平衡在肝脏损伤与修复中的作用。