重庆大学尹铁英/王亚洲团队Biomaterials：衰老细胞竟是支架植入后血管再狭窄"元凶"！科学家开发双策略清除方案

【研究背景】

随着我国和全球老龄化加剧，老年心血管疾病患病率显著上升（中国≥75岁人群冠心病患病率为12.2%，较中年群体高2.3倍）。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为血运重建的主要手段，但老年患者术后再狭窄发生率较年轻患者升高40-60%。虽然生物可吸收支架（BRS）使总体再狭窄率降至10%以下，但老年患者3年失败率仍高达18.7%，提示其再狭窄可能存在特殊机制。最新研究发现，衰老血管平滑肌细胞（s-VSMCs）通过分泌SASP因子（IL-6、TGF-β等）形成促纤维化微环境（使胶原分泌增加2.5倍），且老年患者局部SASP标志物表达较年轻人升高60-80%。因此，采用老年动物模型植入BRS并结合多组学分析，有望揭示s-VSMCs对BRS降解过程中产生的降解产物（如乳酸）与力学环境变化的响应及其在衰老相关再狭窄中的机制，为老年人群的血管介入治疗提供全新的策略。

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【核心发现】

重庆大学尹铁英、王亚洲团队在生物材料领域TOP期刊《Biomaterials》发表最新研究，揭示衰老血管平滑肌细胞（s-VSMCs）是导致老年患者植入生物可吸收支架（BRS）后发生再狭窄的关键因素，并开发两种“抗衰老涂层支架”（ABT-263涂层和年轻血浆外泌体涂层），显著促进血管修复。该研究为老年心血管患者的精准治疗提供了全新策略。

【文章要点】

大量临床研究已经表明，BRS的主要受众-老年群体术后仍面临较高再狭窄风险；且研究报道血管平滑肌细胞（VSMCs）的衰老早于血管内皮细胞(VECs)，但s-VSMCs在BRS术后再狭窄中的具体作用目前还不清楚。因此，研究通过对比年轻与老年大鼠腹主动脉模型，系统揭示了s-VSMCs参与BRS植入后再狭窄的作用及其机制。老年大鼠模型显示，主动脉中膜层衰老标志物（β-半乳糖苷酶活性提高70倍）和炎症因子（IL-6升高3.2倍）显著升高。BRS植入1个月后，老年组再狭窄风险显著增加（管腔面积减小42.3%，狭窄率增加18.4%）。免疫荧光证实老年组存在高增殖性、合成表型转换的s-VSMCs亚群。机制上，BRS降解产生的力学刺激（10%拉伸）和PLLA降解产物协同诱导s-VSMCs表型转换（ZO-2上调2.16倍，SM22α下调80%），并通过激活DNA损伤应答（γ-H2AX上调11.42倍）加剧细胞衰老（图1）。

图1. s-VSMCs在年轻与老年大鼠腹主动脉BRS植入后再狭窄中的作用

随后作者基于s-VSMCs和VECs之间的细胞通讯影响血管内膜修复及再狭窄开展研究，发现老年组表现出更显著的内皮覆盖不全，伴随内皮标志物eNOS和CD31表达显著降低。重点探究了s-VSMCs调控ECs的力学生物学机制：1）牵张刺激的s-VSMCs通过外泌体递送miR-107-3p（抑制CCM3）和下调miR-743b-5p（上调α-SMA），分别使ECs增殖能力降低72%和EndMT标志物表达增加2.1倍；2）s-VSMCs介导的血管硬度升高（64 KPa vs 2 KPa）直接导致ECs功能异常，表现为eNOS表达下降65%同时EndMT标志物（波形蛋白和α-SMA）表达升高1.9-2.3倍。这些发现证实s-VSMCs通过外泌体信号和力学微环境协同破坏内皮修复，显著增加再狭窄风险（图2）。

图2. 年轻和衰老大鼠腹主动脉BRS植入后的内膜修复及s-VSMCs调控ECs的潜在机制

为了进一步探讨“清除”s-VSMCs对衰老血管术后的增益，评估了两种靶向清除s-VSMCs的功能化抗衰老涂层BRS（ABT-263和年轻血浆）的治疗效果。实验结果显示：1）两种抗衰老涂层支架均显著改善血管修复指标，管腔面积增加，管腔丢失率降低；2）YP-E+BRS组展现出最强的衰老细胞清除能力（P16^INK4a和γ-H2AX阳性面积减少约20倍）；3）抗衰老涂层组显著抑制病理性重塑（α-SMA阳性面积减少，PCNA阳性细胞数下降）；4）组织学分析显示抗衰老涂层组胶原/弹性蛋白比例更趋近生理状态。这些结果从分子、细胞和组织三个维度证实，靶向清除s-VSMCs的功能化抗衰老涂层BRS通过，通过协同改善内皮功能、抑制血管病理性重塑和促进功能性修复等方面，为老年患者BRS术后再狭窄防治提供了多靶点干预方案（图3）。 

图3. A+BRS或YP-E+BRS促进衰老主动脉支架植入后的血管修复

本研究揭示了s-VSMCs在衰老血管BRS术后再狭窄中的核心作用机制：1）通过合成型表型转换直接促进再狭窄；2）通过分泌力学响应性miRNA和增加血管硬度双重途径抑制VECs功能；3）靶向清除s-VSMCs的ABT-263和年轻血浆涂层BRS可显著加速内皮化和血管正性重构。这些发现不仅证实s-VSMCs是衰老血管高再狭窄风险的关键效应细胞，更为开发新型靶向治疗的血管支架提供了理论依据（图4）。 

图4. S-VSMcs延缓而清除制可促进BRS植入后的血管修复。

【结论与展望】

血管支架植入术后再狭窄是介入治疗重要的不良事件之一，尤其是在老年群体。上述研究表明，s-VSMCs是衰老个体介入术后再狭窄的潜在关键因素，开发针对s-VSMCs的疗法则可降低再狭窄发生风险。此外，这些发现支持了通过涂层支架局部递送抗衰老药物改善老年群体介入术后不良事件策略的可能性。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225002315