PI3K抑制剂Duvelisib（度维利塞）或将遭FDA撤市
2022-09-24 MedSci原创 MedSci原创
9月23日，据fiercepharma报道，FDA外部癌症专家组成的咨询会最终以8比4的投票结果反对PI3K抑制剂Copiktra（Duvelisib，度维利塞）三线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/
9月23日，据fiercepharma报道，FDA外部癌症专家组成的咨询会最终以8比4的投票结果反对PI3K抑制剂Copiktra（Duvelisib，度维利塞）三线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的适应症，这意味着专家组建议该药撤出美国市场。事实上，Duvelisib也具有与Idelalisib类似的副作用，曾经也收到FDA的黑框警告；
最早PI3K抑制剂Duvelisib一度被看好，见：Blood：Duvelisib相比奥法木单抗可显着提高RR CLL/SLL患者的无进展存活期和总体缓解率、Verastem的PI3K抑制剂COPIKTRA治疗T细胞淋巴瘤，获得FDA的孤儿药称号、FDA批准Verastem公司PI3K 抑制剂Copiktra用于治疗血癌
此次咨询会重申了FDA的担忧，即该药尚未显示出良好的效益-风险比。FDA发现，尽管Copiktra有延缓疾病进展的能力，但由于严重的副作用，它可能对患者的生存产生潜在的不利影响。
在周五会议的激烈讨论中，Securo和FDA争论Copiktra的副作用是否真的比不使用Copiktra导致更多的病人死亡。
引发 FDA 审查的数据来自对 3 期 DUO 试验的长期随访的结果。经过五年的随访，在至少两次先前治疗失败后接受 Copiktra 的患者与诺华的 Arzerra 相比，死亡风险高出 6%，尽管差异无统计学意义。
尽管如此，争论的焦点并不是 Copiktra 的疗效——该药物显示出强烈的肿瘤反应和疾病进展数据——而是安全性。在参加 DUO 进行三线或后线治疗的患者中，Copiktra 组有 13 名患者（14%）死于副作用，而 Arzerra 组有 4 名（4%）。
DUO的试验设计也允许患者在疾病进展的研究组之间进行交叉。根据FDA的分析，在随后接受Arzerra治疗的Copiktra组的9例患者中，没有人因副作用而死亡。相比之下，在随后接受Copiktra治疗的90例Arzerra患者中，有9人（10%）死于副作用。
Secura、FDA和专家小组都承认，患者交叉已经使准确解读Copiktra的患者生存状况成为不可能。但FDA认为这些安全信号已经足够令人担忧了。
就其本身而言，Secura 认为，长期分析至少没有显示 Copiktra 对患者生存的任何不利影响。该公司表示，毕竟两个试验组之间的死亡风险相似。
但正如一位 FDA 官员在会议上指出的那样，如果一种药物没有显示出对患者有害的情况，就不能获得批准。相反，显示一个好处是。几位小组成员同意了。
“发起人有责任确定存在有利的风险收益状况。我认为，鉴于目前的情况，关于这门课的数据，对这项研究的扩展跟进，我认为他们还没有确定这一点。”来自 Dana-Farber 癌症研究所的 David Harrington 博士在他的反对票中指出。
科罗拉多大学癌症中心的Christopher Lieu博士投票反对说：“我认为这些数据非常难以解释，但我确实对这类药物有顾虑。如果没有明显提高患者的总体生存率，但增加了毒性和治疗相关的死亡，我不确定我们真的在帮助患者。”
有四名小组成员站在Secura一边，认为肿瘤缩小和疾病进展的好处支持Copiktra的使用，至少在一些重度预处理的CLL/SLL患者。
Securo Bio的Copiktra似乎也将与其他PI3K抑制剂一样，退出血液肿瘤市场。
在 Copiktra 之前，FDA 在 4 月份的另一次咨询委员会会议上研究了多种 PI3K 抑制剂的安全问题。随着 FDA 的审查越来越严格，Gilead Sciences、Bayer、Incyte 和 TG Therapeutics 要么将其 PI3K 适应症撤出市场，要么取消其应用计划。
Secura 还在 12 月取消了 Copiktra 对滤泡性淋巴瘤的加速批准，但决定继续争取 CLL/SLL 的全面批准，这是目前该药物唯一的商业适应症。该公司最近还撤回了 Farydak 作为与武田的 Velcade 和皮质类固醇地塞米松一起治疗多发性骨髓瘤的两种治疗方案，理由是难以完成所需的确认性临床试验。
在周五的会议上，四名小组成员支持 Secura，认为肿瘤缩小和疾病进展益处支持 Copiktra 至少在一些经过大量预处理的 CLL/SLL 患者中的使用。
“我认为这种药物减轻了许多患者的 CLL 负担，”南加州大学的 Jorge Nieva 医学博士在谈到他的赞成票时说。 “最终，我相信医生和患者的决策会做出明智的决定，并希望看到这种药物可用。”
事实上，PI3K抑制剂一直命运都不佳。吉利德的Idelalisib在获批2年后，临床试验中出现严重不良事件，包括肝脏毒性、严重腹泻或肠炎、以及肺炎和肠穿孔等副作用，临床使用中治疗中止率高达50%，被FDA和EMA给予警告和调查，随后吉利德宣布终止后续开发计划，并在今年1月14日自愿撤回治疗FL和SLL的适应症，基本等于撤市；拜耳今年也撤回了其PI3K产品Copanlisib在欧盟用于治疗MZL的上市申请；同样，TG Therapetics 的Umbralisib也曾受到FDA调查，质疑其是否会增加患者死亡的风险，公司随后也停止了针对CLL和SLL的临床试验开发。详细见：FDA 关闭 PI3K 抑制剂单臂试验的大门，会给中国新药研发带来哪些启示？
参考资料：
//m.capotfarm.com/article/show_article.do?id=e527150556d6
//m.capotfarm.com/article/show_article.do?id=d13714962110
//m.capotfarm.com/article/show_article.do?id=6f21128118f9
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