新生儿外周血出现原始细胞，这个原因你想到了吗？

案例经过

患儿，2天，母孕37周，剖宫产娩出，Apgar评分10分钟9分，出生后患儿精神反应差，喂养困难，血小板减少，进入我院NICU治疗。查体：面部和四肢皮肤可见少量针尖大小出血点；皮肤轻度黄染；双肺呼吸音粗；心前区可闻及2/6收缩期杂音；拥抱反射、握持反射、吸吮反射、觅食反射减弱。

实验室检查：

血常规：WBC 11.71×109/L↓，NEU 6.34×109/L，LYM 2.43×109/L，MON 2.67×109/L↑，RBC 4.5×1012/L，HGB 174g/L↓，PLT 35×109/L↓。

生化：TP 52g/L↓，ALB 34.8 g/L↓，GLB 24.6g/L，TBIL 206.4 mol/L↑，DBIL 25 mol/L↑，IBIL 181.4 mol/L↑，ALT 11U/L，AST 23U/L，GGT 425U/L↑，ALP 144U/L，PCT 0.592ng/mL↑。

甲状腺功能：TSH 6.28 IU/mL↑，FT3 3.39pmol/L，FT4 18.5pmol/L。

凝血功能：PT 14.6S，APTT 49.2s↑，FIB 316mg/dl，TT 21.7s，PT% 80%，INR 1.14。

外周血涂片：原始细胞占21%，形态见图1。

图1 外周血原始细胞

其他辅助检查：

超声：房间隔卵圆孔未闭（建议周岁后复查），三尖瓣少量反流，肝、胰、脾、肾未见异常。

胸片：双肺纹理增粗、模糊，肺野未见实质性病变，肺门形态正常；心影、纵隔无殊，两膈面光整，肋膈角锐利。

心电图：窦性心律。

初步诊断：新生儿败血症

由于我们实验室发现患儿外周血原始细胞较高，遂与临床医生沟通，考虑短暂性骨髓异常造血（transientabnormal myelopoiesis，TAM），患儿可能为唐氏综合症（Downsyndrome，DS）患儿，建议行核型分析，并动态观察患儿外周血原始细胞比例。同时，不排除急性白血病的可能性。

住院期间三次血常规外周血白细胞数和原始细胞比例，均间隔5天，见表1。

表1 患儿外周血白细胞数和原始细胞比例

半个月后，患儿外周血核型分析结果：47，XY，+21，见图2。

图2 患儿核型结果

案例分析

综合患儿检查结果，我们考虑患儿外周血原始细胞的出现为一过性异常，即TAM。TAM是DS患儿所特有的，约见于10%的DS新生儿患者，可在出生后3~7天确诊，主要表现为外周血白细胞增多（伴有原始细胞增多），血小板减少，原始细胞存在GATA1基因突变。如果外周血不存在原始细胞或白细胞数量增多，TAM诊断比较困难。

外周血出现原始细胞，我们首先想到的是白血病，但是，新生儿外周血白细胞增多和原始细胞的出现并不总是与白血病有关，有文献报道正常新生儿外周血循环中可发现原始细胞，但具体比例尚未达成共识。

据报道，在非DS健康早产儿和患病足月儿血循环中原始细胞比例可达到8%，而DS新生儿原始细胞比例总体高于对照组。新生儿类白血病反应可使外周血白细胞总数增高，甚至出现原始细胞，可见于败血症、先天性感染、溶血、呼吸困难等疾病。另外，可出现原始细胞的疾病还有急性白血病、幼年型粒-单核细胞白血病(juvenilemyelomonocytic leukemia，JMML)和TAM。

本例患儿之所以诊断TAM，有以下几点：

（1）原始细胞的比例。急性白血病原始细胞比例比较高，JMML、类白血病反应和TAM相对较低，但也有部分TAM病例原始细胞可达70%以上。但是JMML患者外周血单核细胞明显增多，类白血病反应患者外周血中除存在原始细胞外，还存在下阶段的幼稚细胞，如中、晚幼粒细胞。

（2）原始细胞的变化。急性白血病和JMML外周血原始细胞比例短时间内不会有大幅度的改变，而TAM在3~6个月内血象恢复正常，类白血病反应在解除原发病因后血象恢复正常。

（3）细胞遗传和基因检查。急性白血病：KMT2A、MLLT11、MLLT10等基因突变；JMML：PTPN11、KRAS、NRAS、NF1、CBL等基因突变；TAM：21三体，GATA1基因突变。该患儿外周血原始细胞高达21%，并且不存在其他幼稚细胞，10天内原始比例下降到5%，虽然未检测GATA1基因突变情况，我们仍高度怀疑患儿外周血的一过性异常为TAM，遗憾的是患儿家属要求出院，未进行后续随访。

TAM临床症状个体差异较大，可表现为无症状，也可能病情较重，如肝脾肿大、心包积液、胸腔积液、转氨酶水平增高、黄疸、凝血功能异常、腹水等。

TAM的特点是外周血原始细胞增多，且原始细胞比例高于骨髓，但是关于原始细胞的比例，没有国际公认的阈值。OIDSC研究认为TAM的标准是：新生儿外周血原始细胞>10%，并且原始细胞存在GATA1基因突变。当DS患儿外周血原始细胞比例<10%且存在GATA1基因突变并不存在TAM相关临床症状时，被称为“静止TAM”。

大多数（>80%）TAM患儿在3~6个月内自发缓解，但仍有超过10%的TAM或“静止TAM”在出生后的5年内发展为伴DS髓系白血病（myeloidleukemia of Downsyndrome，ML-DS），这个过程经历3个步骤：（1）胎儿肝脏造血时，21三体干扰正常造血；（2）获得性GATA1基因突变。该基因存在于X染色体，编码蛋白可调控巨核、红系增殖；（3）获得除GATA1基因以外的其他基因突变，如RAD21，STAG2， SMC3、SMC1A等。NehaBhatnagar等绘制的简图诠释了TAM及ML-DS的进展过程，见图3。

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图3 TAM和ML-DS的发展过程

大部分TAM新生儿无需特殊处理，但需要密切监测，当出现严重TAM相关症状时，死亡率可达10%，低剂量阿糖胞苷化疗较敏感。但是，目前尚没有有效的治疗方法阻止其发展为ML-DS。

总 结

建议唐氏综合征患儿在出生后进行外周血细胞计数和血涂片检查，当怀疑TAM时，需检测GATA1基因是否发生突变，并与白血病进行鉴别。同时，当新生儿外周血出现原始细胞时，不要认为是白血病，要想到TAM这个疾病，询问患者是否是DS患儿，减少不必要的化疗。

参考文献

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