沈琳教授：信迪利单抗成功问鼎一线食管鳞癌适应证，高质量ORIENT-15彰显非凡“食”力

2022年6月20日，信迪利单抗联合化疗正式获国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌的一线治疗。此次获批是基于全球多中心、随机、对照、双盲Ⅲ期ORIENT-15的良好研究结果[1]。ORIENT-15是首个由中国专家引领的免疫一线治疗食管鳞癌的国际多中心临床试验并获得全人群获益，同时该研究入选“2021 ESMO具有改变临床实践潜力的突破性研究”，成为中国唯一入选研究，表现亮眼。特邀ORIENT-15研究leading PI、北京大学肿瘤医院沈琳教授基于中国食管癌的治疗现状，畅谈ORIENT-15研究亮点与价值以及食管癌免疫治疗发展新动向。

沈琳 教授

北京大学肿瘤医院

消化肿瘤内科主任

I期临床试验病房主任

历任北京大学肿瘤医院副院长

北京市肿瘤防治研究所副所长

北京学者

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会理事会轮值理事长

ORIENT-15研究立足中国，放眼全球，信迪利单抗联合化疗生存获益创历史新高

沈琳教授：食管癌在我国是高发肿瘤，2020年全球癌症统计报告显示，中国食管癌新发和死亡病例数均占全球的一半以上[2]；这也意味着，若能够解决中国食管癌问题，就能解决世界食管癌难题。ORIENT-15是一项以中国食管癌人群为主，同时又放眼全球的多中心Ⅲ期临床研究。

在2021年ESMO大会上，ORIENT-15研究[1]以口头报告的形式公布了研究结果，信迪利单抗联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性食管鳞癌临床获益显著。该研究中的化疗方案是由研究者自己选择的化疗配伍方案，包括中国临床实践中常用的顺铂+紫杉醇方案，以及国外常用的顺铂+5-氟尿嘧啶方案，即无论是基于国外的临床实践基本，还是中国的临床实践基本，两种化疗方案均获得了非常好的疗效。与安慰剂联合化疗相比，信迪利单抗联合化疗在国际上首次将患者总生存(OS)的绝对值提高了4个月以上（16.7个月 vs 12.5个月，HR=0.63），这在目前PD-1单抗一线治疗晚期食管鳞癌临床研究中可谓创下历史新高，且无论PD-L1表达水平高低，所有患者均显著获益。这让我们有充分的信心在食管鳞癌一线治疗中使用信迪利单抗联合化疗方案。

ORIENT-15研究作为一项国际多中心Ⅲ期临床研究，将对国内和国际食管癌一线治疗临床实践均产生非常重要的影响，该研究结果已于4月份在《英国医学杂志》(BMJ)杂志发表[3]，表明该研究及其良好的研究结果得到了全球认可；此外，在4月刚刚结束的中国临床肿瘤学会(CSCO)指南会上，基于ORIENT-15研究中的良好数据，信迪利单抗联合化疗方案以1A类证据（Ⅱ级推荐）成功列入《CSCO食管癌诊疗指南（2022版）》[4]，成为晚期食管癌标准一线治疗。事实上，更为重要的是信迪利单抗联合化疗切实改变了晚期食管鳞癌患者一线治疗的预后。

ORIENT-15研究四大特点，有力彰显中国引领国际性研究的质量与水平

沈琳教授：尽管我国是消化系统肿瘤高发的国家，但由中国人作为leading PI开展的消化系统肿瘤国际性研究较少。ORIENT-15研究选择食管鳞癌患者作为研究人群，因为鳞癌在我国食管癌病例中占比95%以上[2,5,6]，同时在全球也是高发的类型，这一设计得到了国际同行的认可。

ORIENT-15研究的开展有以下几个特点：第一，研究选择的人群确切，是首个针对食管鳞癌患者的国际性临床研究；第二，研究兼顾国内和国际临床实践标准和需求，贴合临床实际；第三，经过近二十年的发展，我国开展的国际多中心临床研究在接受美国食品药品监督管理局(FDA)的监察过程中，在质量把控上能够保证所得到的结论切实可靠；第四，研究数据的分析与总结同样非常重要。以上四个方面缺一不可，如果忽略其中任何一个，我们都不可能向全球呈现这样一个高质量的临床研究。

多因素综合考量助力免疫联合化疗方案决策

沈琳教授：在临床实践中，选择信迪利单抗或其他PD-1单抗联合化疗时，需要考虑的因素包括病理类型、分期、患者身体状况、PD-L1表达水平等。对于身体状况较差的患者，需要调整免疫治疗方案，包括剂量调整，以及是否联合化疗等。PD-L1表达水平是非常重要的生物标志物，在临床治疗实践中也可以发现PD-L1高表达与免疫治疗联合化疗的疗效密切相关。此外，还有一些特殊情况，例如我们在转化研究中发现，免疫治疗对伴随多个基因扩增，尤其是扩增拷贝数较高的食管癌患者效果不佳。对于这类患者，需要考量其是否能从免疫治疗中获益；若经评估不能获益，我们则会选用放化疗等更适合患者的个体化治疗方案。

挑战与机遇并存，食管癌免疫治疗入列围术期前景看好

沈琳教授：虽然免疫治疗在晚期食管癌治疗中取得了显著疗效，但是并非所有患者都能从免疫治疗中获益。因此，食管癌免疫治疗领域面临的第一个挑战即是选择敏感人群，通过PD-L1表达和基因拷贝数负荷等生物标志物来筛选患者，例如基因拷贝数负荷高可以作为免疫治疗排除标准。

第二是探索PD-1单抗耐药后的二线及后线治疗方案，目前这方面研究开展得如火如荼，包括针对EGFR amplification的靶向治疗，以及细胞周期调控、表观调控和抗血管生成治疗等，这些治疗策略能否使PD-1单抗治疗失败后的患者获益，尚需进一步探索。

第三，尽管通过放疗或手术治疗能够使部分早中期患者获得治愈，免疫治疗也可以进一步延长晚期食管癌患者生存期，但目前食管癌总体治愈率还非常低。“健康中国2030”规划纲提出将肿瘤患者5年生存率提高15%的目标。要实现这一目标，应针对早中期、局部晚期患者采用综合治疗手段，而围术期免疫治疗可能会大幅度提高这些患者的5年生存率和治愈率。相信免疫治疗会为食管癌治愈带来机遇，也希望未来国内外能够开展更多食管癌围手术期免疫治疗研究，包括免疫与放疗等的联合，目前一些Ⅱ期研究结果显示免疫治疗在这方面非常有潜力，我对此充满期待。

参考文献

[1] Lin Shen, Zhihao Lu, Junye Wang, et al. Sintilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell cancer: First Results of the Phase 3 ORIENT-15 study. 2021 ESMO, LBA 52.

[2] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021;71(3):209-249.

[3] Zhihao Lu, Junye Wang, Yongqian Shu, et al. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15): multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ, 2022;377:e068714.

[4] 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南（2022版）.

[5] Arnold M, Ferlav J, van Berae Henegouwen MI, et al. Global burden of oesophageal anogastric cancer by histology and subsite in 2018. Gut, 2020;69: 1564-71.

[6] 毛友生,高树庚,王群,等.中国食管癌临床流行特征及外科治疗概况大数据分析[J].中华肿瘤杂志，2020, 42(3)：228-233.