从全新临床研究看当前调脂治疗

在最新的血脂管理指南中，强化降脂是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）极高危患者血脂管理的关键，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是降脂治疗的靶目标，LDL-C水平具有重要的临床意义。目前，我国临床上常规采用的单他汀强化降脂方案面临挑战，他汀基础上联合依折麦布因其良好的疗效及安全性备受国内外专家的推崇。结合国内现状，冠心病合并高脂血症患者的降脂治疗该遵循怎样的原则，同时如何选择最佳的降脂用药方案，是亟待解决的实际问题。《门诊》特邀天津市第五中心医院宋玮教授担任会议主席，并邀请清华大学附属垂杨柳医院梁玉清教授、解放军总医院第五医学中心薛剑教授齐聚“云端动粥大讲堂”，共同从临床研究的角度深度探讨了最新调脂治疗策略。

会议伊始，会议主席宋玮教授在开场致辞中指出，在医药技术不断发展的今天，临床医师与药师之间的互动不断加深，在药物不良反应、药物相互作用、个体化药物治疗方案等方面的合作不断增多，进一步要求临床医师与药师形成专业化团队，为患者制定更适宜的治疗方案。随着近年来临床研究的不断深入，大量研究已证实LDL-C水平的增高与动脉粥样硬化的发生、发展紧密相关，与冠心病的发病率呈明显正相关，多部血脂管理指南将LDL-C水平作为临床上ASCVD患者血脂管理的靶目标；那么，在我国的血脂管理中应如何选择最佳的调脂方案呢？今天，两位专家将共同就当前临床中关注的调脂治疗策略进行深入解读与讨论，希望能为在线的医师同道带来一些启迪。

梁玉清：从胆固醇理论回顾 看ASCVD降脂治疗新纪元

在回顾近百年来动脉粥样硬化性疾病发生机制的认识转变，以及降脂药物发展历程的基础上，梁玉清教授指出，目前临床中ASCVD降脂治疗策略迎来了崭新阶段——关注LDL-C作为降脂治疗的靶目标。

百年“胆固醇理论”回归

流行病学奠定了“胆固醇假说”的证据基础。1904年，Felix Marchand第一次提出“动脉粥样硬化”的概念。1913年，Nikolai N.ANichkov建立了首个动脉粥样硬化动物模型。早期的流行病学研究显示：冠心病（CHD）发生率及死亡率随总胆固醇水平升高而升高。如今大量临床数据研究证实LDL-C水平与ASCVD存在密不可分的关系。已有研究显示，约60~79%的胆固醇存在于LDL-C中，LDL-C启动的动脉粥样硬化是ASCVD的病理生理基础，致动脉粥样硬化性胆固醇（非HDL-C和LDL-C）水平的升高是动脉粥样硬化的根本原因。LDL-C水平与ASCVD风险事件呈正相关，同时LDL-C水平与易损斑块的稳定性相关。纵观“胆固醇理论”的百年变迁，当下的临床研究主要着眼于有效控制LDL-C低水平以对ASCVD患者进行有效的降脂治疗。

降脂治疗的药物发展：他汀类不再“一枝独秀”

ASCVD患者的二级预防中，他汀类药物是降脂治疗的基础药物，但由于“6%效应”的局限性致其降脂达标乏力，心血管患者获益受限。依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，其主要作用靶点是小肠绒毛刷状缘的胆固醇转运蛋白（NPC1L1），连接到其细胞外循环从而阻碍胆固醇的吸收，减少胆固醇由肠道向肝脏转运，进而减少肝脏中胆固醇的储存量，并加速血液中胆固醇的清除。已有研究显示，依折麦布可以使肠道胆固醇吸收降低40%～67%。

强化降脂需要在他汀类药物的基础上进行联合用药，他汀类联合依折麦布具有良好的降脂效果及安全性。依折麦布和他汀类的作用机制具有良好的互补性，两者联用可同时抑制胆固醇的吸收与合成。已有临床研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用。目前仍未有研究证明依折麦布与多种他汀类药物联合会发生有临床意义的药代动力学相互作用。与此同时，一项纳入14,856例高胆固醇血症患者的系统性回顾分析研究显示：相比他汀单药，依折麦布联合他汀未导致不良风险的增加，提示其安全性良好。

ASCVD降脂治疗新纪元

目前国内外血脂管理指南一致推荐LDL-C作为首要降脂目标，对于ASCVD高危风险的血脂异常患者，其LDL-C水平已作为治疗的靶目标。IMPROVE研究结果显示，中等强度他汀类药物联合依折麦布可轻松达到LDL-C降幅50%以上的目标，是极高危患者强化降脂治疗的理想策略。

百年“胆固醇理论”奠定了预防ASCVD的基础，LDL-C是目前降脂治疗的首要靶点，目前临床上的降脂治疗方案较以往更为精细、丰富，联合降脂成为主流趋势；依折麦布联合中等强度他汀降脂效果显著且安全性良好，符合我国最新血脂异常管理指南推荐的强化降脂治疗方案。

 薛剑：ASCVD患者的降脂治疗策略

“上医治未病”，动脉粥样硬化始于患者青年期，由于我国国民生活及饮食习惯特点，导致高胆固醇血症的发生率居高不下。对此，薛剑教授结合国内实际情况，对目前的降脂治疗策略进行了详细解读，并指出尽早干预血脂管理可降低ASCVD人群的风险。

ASCVD极高危患者需要强化降脂

CTT协作组Meta分析结果显示，他汀治疗1年后，LDL-C水平每降低1 mmol/L，心血管事件风险可平均降低21%。多项降脂治疗研究结果显示，在冠心病二级预防中，LDL-C水平是心血管事件风险的主要干预因子，LDL-C水平降低可显著降低心血管事件风险。美国REVERSAL研究显示，LDL-C降幅超过50%有助于逆转患者斑块。

对于ASCVD极高危的患者，强化降脂治疗已成为临床共识。随着循证医学依据的日益充分，血脂管理指南对于ASCVD极高危患者降LDL-C的目标值要求越来越严格，提倡将LDL-C控制在尽可能低的水平。2019 ESC/ESA血脂管理指南对于ASCVD极高危患者要求LDL-C目标值<1.4 mmol/L（55 mg/dL），且水平较基线降幅大于50%（I，B）。2019 CSC血脂管理指南对ASCVD极高危风险患者进行了进一步分类，对于“极高危”患者要求LDL-C目标值<1.8 mmol/L（70 mg/dL），且水平较基线降幅大于50%；“超高危”风险患者LDL-C目标值<1.4 mmol/L（55 mg/dL），且水平较基线降幅大于50%；通过对患者进行更为细化的分类管理，帮助降脂治疗方案的制定。

冠心病合并高脂血症患者的降脂治疗现状及方案选择

降脂是手段，目的是通过降脂预防心血管事件的发生。在1988年至2019年国际血脂指南的演进中可以观察到，对于ASCVD极高危患者LDL-C水平的靶目标趋于更低，最新国内外共识中将LDL-C目标值严格要求在<1.4 mmol/L，可谓开启了强化降脂的新篇章。

包括中国在内的国际血脂异常研究——DYSIS-II的研究结果显示，冠心病患者中多采用单他汀作为降脂方案。根据我国国情，考虑到药物临床效益、药物价格等多方面因素，也一般推荐中等强度他汀为我国降脂治疗的常用给药强度；但总体来看，单他汀药物降脂治疗后，LDL-C水平的达标率未达预期。

为提高我国患者LDL-C水平的达标率，目前国内采取的中等强度他汀联合依折麦布，可能是更佳的治疗决策。对于不耐受他汀类的患者，可推荐直接启动非他汀类降脂药物治疗；除此之外，单纯增加他汀剂量提高LDL-C降幅水平的效果有限，且高强度他汀治疗带来的负面效果较多，其相关安全性的研究证据也十分匮乏。2019 CCEP血脂管理指南指出，对于极高危/超高危患者联合降脂治疗后LDL-C水平仍不达标的情况，可将降幅≥50%作为降脂目标；然而，中等强度他汀联合依折麦布即可降低LDL-C 50%~60%，且安全性良好，他汀联合依折麦布成为众多权威指南积极推荐的强化降脂可选方案。

总 结

他汀作为降脂治疗的基石具有不可替代的地位，然而临床实践及多项研究表明，单纯通过他汀进行强化降脂治疗后，仍有超过1/4高危患者LDL-C水平未能达标。对于确诊动脉粥样硬化性心血管疾病但不耐受或不愿意接受大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和依折麦布成为一种合理的选择。在药物安全性方面，由于大剂量他汀治疗可增加不良反应事件的风险，而中小剂量他汀联合依折麦布既能获得显著的降胆固醇效果，又具有良好的安全性与耐受性，将成为降胆固醇治疗的重要模式之一。