幽门螺杆菌感染治疗的规范化管理

摘要：我国幽门螺杆菌（Hp）的感染率高且耐药形势严峻，给临床治疗带来挑战，需要全程规范治疗以提高Hp根除率，降低感染率及耐药率。本文将从根除前准确检测Hp、选择高效安全的治疗方案、治疗期间的加强教育及根除后的Hp感染预防这4方面进行重点介绍。

关键词：幽门螺杆菌；感染；治疗；规范化管理

Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌等疾病的发生密切相关。我国是胃癌的高发国，也是Hp感染的高感染国家。根除Hp可显著降低胃癌的发生风险。Hp胃炎被定义为一种感染性疾病，可通过口-口、粪-口及胃-口途径传播。由国家消化道早癌防治中心牵头的一项全国范围内的Hp感染流行病学调查显示我国40.66%的人群感染了Hp，家庭内的感染率高达71.21%。根除Hp可显著降低胃黏膜疾病的发生风险及阻止胃黏膜病变的进展，早根除，早获益。根除Hp不仅可消灭一个致癌原，同时可减少一个传染源。最新国际共识及我国第六次幽门螺杆菌感染处理报告（简称国六共识）均明确指出如无制衡因素，Hp感染者需接受根除治疗。

中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组分别在2014、2017及2021年开展了临床医生对Hp诊治的调查，尿素呼气试验是诊断Hp感染的主要检测方法。铋剂四联方案作为我国共识推荐的根除Hp的一线治疗方案，已被临床医生广泛采纳使用。83.3%的临床医生选择采用14 d的疗法，13.5%的采用10 d疗法。根据上述3次调查的结果显示，我国Hp感染的诊治水平有所提高，但需要注意的是，方案中耐药抗生素的使用率仍较高，大部分医院仍缺乏Hp感染专病门诊。考虑到我国感染人数众多且耐药形势严峻，而临床实践中参与Hp感染诊治的临床医生涵盖了不同学科及不同类别，为此，Hp的治疗必须全程规范化的管理以提高根除率。

1 准确检测Hp是治疗的前提

尿素呼气试验可克服细菌“灶状”分布、活检取材的影响，是非侵入性检测的“金标准”及最常用于诊断Hp感染的方法。尿素呼气试验为一种间接检测方法，其检测的是尿素酶活性而非细菌本身，需要严格排除假阳性和假阴性。提高胃内酸度（添加柠檬酸制剂）有助于增加结果准确性。如尿素呼气试验的检测值处于临界值附近，建议间隔一段时间后再次检测或采用其他方法检测。Hp可随胃黏膜上皮细胞更新而脱落，经胃肠道从粪便排出。用免疫学方法检测粪便中的Hp抗原即可判定受检者的Hp感染状态。单克隆粪便抗原试验不需要口服任何试剂，操作安全、简便、快速，可前往医院或居家检测。

此方法适用于所有年龄和类型的受检查者，对于不愿接受尿素呼气试验，或呼气配合欠佳者（如儿童），单克隆粪便抗原检测更有优势，可作为Hp感染诊断的备选。血清学试验不受近期用药和胃内局部病变的影响，同时可检测体内Hp感染的菌株。但该方法无法判断现症感染还是既往感染，常用于流行病学调查，不作为现症感染的依据。对于特定的人群，如消化性溃疡出血、胃严重肠上皮化生或萎缩者使用其他方法检测提示阴性，血清学检测阳性且未接受过正规根除治疗，可作为感染Hp的依据。

对于内镜检查的人群，快速尿素酶试验可作为Hp快速检测方法，其准确性受细菌密度、检测时间和检测温度等因素影响。病理组织染色（H&E染色、Giemsa染色、免疫组化染色等）、Hp培养、分子生物学检测等也可作为Hp感染诊断的检测方法。Hp现症感染患者可出现内镜下的一些典型表现，如胃体-胃底部的点状发红、弥漫性发红，以及伴随的黏膜上皮下的集合细静脉呈规则排列的微小红点消失、皱襞肿大蛇形、白色浑浊黏液、鸡皮样胃炎等，但这些征象只是提示Hp感染，确诊还需要通过尿素呼气试验、病理组织染色等方法。

需要注意的是，除血清学试验、分子生物学检测方法外，其他检测方法在检测前需停用抑酸药2周、铋剂及抗生素（包括中药）至少4周。如今，Hp感染检测方法增多，临床医生应充分评估及考虑患者的准备是否充分（如是否停药及停药时间）、检测方法的类型、检测结果的可靠性（如是否处于临界值），进而准确的评估患者的感染状态。

2 采用高效、安全的治疗方案是根除Hp的关键

抗生素耐药是导致根除Hp失败的最主要原因。经验性治疗中应尽量选择耐药率低的敏感抗生素组合。2010—2016年，中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组开展了一项前瞻性、多中心的Hp耐药调查，来自13个省市的1117例患者完成了药敏试验，结果显示克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑的耐药率均高于警戒线（>15%），且双重耐药率高，而阿莫西林、呋喃唑酮及四环素的耐药率较低（<4%）。2018—2020年，中国幽门螺杆菌分子医学中心完成的我国8省市Hp耐药率调查分析了4088株Hp菌株的耐药率，结果提示我国Hp耐药的总体特征为克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑的耐药率进一步升高，阿莫西林、四环素及呋喃唑酮耐药率仍较低，但在部分地区敏感抗生素的耐药率有所升高。

由此可见，我国的Hp耐药形势严峻。根除失败后将进一步导致耐药率的升高。因此，首次根除就应选择高效的Hp根除方案。临床医生应了解我国及当地Hp耐药谱的特征及变化，以利于更好在方案中选择合适的抗生素根除Hp。

一个疗效好、适合在临床应用的Hp根除方案应至少取得>90%的根除率。国际权威共识马斯特里赫特Ⅴ指出：在中国这个高耐药地区，应该选择铋剂联合质子泵抑制剂（PPI）及两种抗生素组合，如呋喃唑酮、四环素、甲硝唑（大剂量）及阿莫西林。根除方案中铋剂的主要作用为提高耐药菌株中30%~40%的根除率，进而提高总体的根除率。铋剂四联方案因具有高效、安全等优势，被国六共识推荐为我国Hp根除的初次和再次根除方案。

根除方案中抑酸药（PPI或者钾离子竞争性酸阻滞剂）的作用主要为：（1）提高胃内pH，降低抗生素的最低抑菌浓度；（2）抑制胃酸分泌，降低胃内容量提高药物浓度；（3）使Hp进入繁殖状态，有利于抗生素发挥作用。

阿莫西林作为根除方案中最常用的抗生素，具有以下的特点：（1）我国人群中耐药率低（<4%）；（2）半衰期短，为时间依赖性的抗生素；（3）对Hp的抗菌作用具有pH依赖性。由PPI（用法为常规剂量的2倍及以上）及阿莫西林（750 mg，4次/d或者1 g，3次/d）构成的高剂量二联疗法14 d，应用于Hp根除一线治疗的疗效高且非劣效于铋剂四联方案。因减少了药物的使用，其副反应发生率低，已被国六共识推荐为我国Hp感染初治和复治的根除方案。该方案同样适合在基础疾病多、合并用药多的老年人群中使用。

伏诺拉生为一种新型的钾离子竞争性酸阻滞剂，具有抑酸强、起效快、作用久等优势，可有效提高抗生素的杀菌能力进而提高根除率。为了阐明伏诺拉生联合阿莫西林的二联方案在我国应用的疗效及最佳的剂量、频率及疗程。我们先后开展了7 d、10 d、14 d的伏诺拉生（20 mg，2次/d）联合低剂量（1 g，2次/d）或高剂量（1 g，3次/d）阿莫西林的二联疗法根除Hp的研究。我们的结果显示低剂量及高剂量阿莫西林联合伏诺拉生二联疗法根除率分别为94.1%及95.9%，但还需要全国多中心的研究进一步证实其疗效及安全性。高剂量二联疗法及伏诺拉生二联疗法减少了不必要抗生素的使用，无需常规做药敏试验，根除率高且副反应低，对肠道微生态影响小，适合在当前高耐药时代推广应用。

药敏试验可获得患者的Hp耐药信息，进行个体化治疗。但在Hp根除前是否常规行内镜检查做药敏试验还存在争议。Helicobacter杂志主编Graham教授在Am J Gastroenterol杂志特撰写综述解答了药敏试验的相关问题：（1）何时做：当经验性疗法低于90%或者治疗失败后；（2）如何做：胃黏膜或粪便标本的培养、聚合酶链式反应（PCR）等方法；（3）为何做：指导药物选择，避免不必要抗生素使用及提高根除率。

3 加强治疗期间的指导，提高患者依从性

依从性差是导致根除失败的重要原因之一。因Hp根除方案中的药物种类多、服药时间不同、引起不同程度的不良反应，患者在服药期间存在漏服、错服及非必要停药等现象，治疗期间的指导可缓解患者焦虑，正确的指导患者用药及必要时停药，提高患者对Hp相关知识的认识及提醒患者及时的复查。指导方式多种多样，包括电话随访、短信告知、通过社交媒体及时沟通、发放药物指导卡等。

新近发表的一项荟萃分析探讨了治疗期间的加强教育对Hp根除率及依从性的影响。共有7项研究1433例患者纳入分析，与常规的治疗相比，治疗的同时给予加强教育及指导可提高Hp的根除率及患者的依从性。与此同时，不会对患者治疗期间的副反应及退出率产生影响。与其他提高根除率的策略相比（如药敏试验指导个体化治疗），治疗期间加强对患者的教育与指导具有成本-效益优势且简单可行。与此同时，通过解答与沟通，及时解决了患者在治疗期间遇到的问题，增加了患者对Hp相关知识的认知，促进了医患之间的沟通与信任。

4 提高认识、重视Hp感染预防，减少治疗后的复发

10%的临床医生在临床实践中未推荐或告知患者进行常规的治疗后复查，进而导致无法判断是否根除。如仍是阳性，将会引起患者的病变进一步进展及作为传染源传染给他人。我们应告知患者Hp感染的危害，提高其对疾病的正确认识，及时的前往医院复查。成功根除后Hp的复发率低，中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组于2012—2018年完成了一项中国Hp感染复发多中心、开放队列、观察性研究，共随访了5707.5人·年。我国Hp的年复发率及再感染率仅为3.1%及1.5%。

Hp感染的危险因素包括卫生经济条件差和不良的生活习惯等。基于全国范围内的Hp感染流行病学研究结果显示我国家庭Hp感染率高。感染Hp的家庭成员始终是潜在的传染源，具有持续传播给其他家庭成员的可能性。对家庭中所有的成年Hp感染者，均应考虑给予根除治疗。而基于家庭的Hp治疗与预防策略也是一个预防家庭内传播及相关疾病发生的有效方法。此外，我们应推行“公筷公勺”和“分餐制”，减少口-口传播Hp的几率，同时养成勤洗手的好习惯。

Hp感染治疗规范化管理包括根除前的准确检测及评估、选择高效且安全的根除方案、治疗期间的健康指导及治疗后的及时复查及教育。尿素呼气试验仍是我国临床医生在实践中最常用的诊断Hp感染的方法。铋剂四联方案及高剂量二联方案可作为我国Hp初治和再次治疗的选择，优化的伏诺拉生二联方案具有不错的应用前景。治疗期间的加强教育可提高患者的依从性，是具有经济-成本效益比的提高Hp根除率的有效方法。治疗后的及时复查、养成好的卫生习惯同样至关重要。近些年来，全国各省市医院也相继建立了Hp诊治中心和Hp专病门诊，通过规范Hp的根除治疗，提高公众对Hp感染危害的认识，将有效的降低Hp感染率及相关疾病的发生率、减少传染源。