沈琳教授：胰腺癌免疫治疗前景

胰腺癌患者的曙光初现，胰腺癌免疫治疗。初现需要打个问号。从目前已有的基础和临床研究来看，临床研究结果令人失望，但是基础研究，也就是临床前研究，带来了一些曙光。现在，免疫治疗不单纯是已经进行临床研究的几个有限的药物和一些疫苗或者产品。实际上，现在的免疫治疗产品非常非常多，包括临床前和临床研究，常用的靶点大概有40多个，如果再加上组合用药的话，可高达上百个。但在这些产品里面，哪些免疫治疗产能够给胰腺癌病人的未来带来获益或者曙光，目前来看，结论并不明确，评判为时尚早。

现在有几个药物一个是针对具有高度微卫星不稳定性（MSI-H(microsatellite instability-high)）或者错配修复基因缺失（dMMR）的患者。它是一种跨瘤种的药物，在结直肠癌，胃癌，胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆道肿瘤等多种肿瘤患者中，都有可以使用这种药物的人群。这部分人群，应用免疫的checkpoint（免疫检查点抑制剂），PD1/PDL1单抗，或者再加上CTLA4，治疗效果非常好，有效率在40%以上，联合用药可以达到60%-70%。然而非常遗憾的是在胰腺癌患者中，这类MSI-H人群只有1%左右，而且从目前的基因检测结果来看，胰腺癌是一种肿瘤突变负荷量非常低的肿瘤，而且越到肿瘤晚期肿瘤突变负荷量越低。除此之外，胰腺癌的肿瘤微环境和它的间质非常复杂，这就导致现在胰腺癌的研究中，所有针对ALCAM的的临床研究，一个又一个失败。到目前为止还没有看到免疫抑制剂在胰腺癌的治疗中有非常好的前景真正能用的只有化疗药。在未来，细胞免疫治疗可能是胰腺癌患者的曙光细胞免疫治疗如大家都关注的癌胚抗原、CA-199以及Ras，其实也有安全性的问题，例如癌胚抗原的安全性问题，癌胚抗原在所有的肠黏膜以及肝脏中都会表达，针对它的治疗不仅会导致细胞因子风暴更会造成多脏器功能损害。例如一些Ras基因等和一些相关药物，药物毒性较大，目前还正在研究过程中。但是可以肯定的是，胰腺癌的免疫治疗必须要按照胰腺癌的特征，根据它的异质性来选择特异的抗原来进行Loading（标记），继而示踪，然后体内做细胞免疫治疗，这是一个较好的路径。除此以外，可以和一些细胞因子，一些免疫的checkpoint（免疫检查点）进行联合治疗，必要的时候加上放疗和化疗。具体怎么来组合需要肿瘤医生一点点地去探索。早期胰腺癌的一些研究中结果很好，但随之的扩大样本量的研究却是阴性结果。这些都说明胰腺癌必须要个体化治疗。

即便能够接受手术治疗的胰腺癌患者预后也非常不好，5年生存率不超过20%，中位生存期在国际上是22-24个月左右，有些中心稍微好一点。对这一部分的病人，如果根据它的免疫学基础，特别是在肿瘤的起始阶段、免疫耗竭还没有发生，体内的免疫系统可塑性相对来讲比较好的时候，如果能找到相对特异的一些方法应该把这类人群的免疫治疗时机前移。因为这部分人群跟其它实体瘤患者不一样，其它的实体瘤患者在单纯手术后，生存率可以在50%左右甚至超过50%。可对于胰腺癌患者来说绝大部分病人预后都不好，如果能找到一种方法，即便不能让所有病人获益，如果能让其中的一部分，比如说20%的人获益，甚至百分之几十的人获益，都非常值得去探索。但是这也带来了一个问题，因为是术后的治疗，疗效评估就会比较难，实现也会比较差。建议大家沉下心来，理性研究，根据每一个瘤种的特征，尽量去寻找它的适应人群，然后再来做临床试验，这样的话成功的概率也会增高。现在的全球免疫治疗领域发展这么快，这么热，有些过热，这种过热的趋势好像谁也控制不了，大家都集体被推着往前走。今年或者明年可能会有很多相关的研究结果失败，这会导致我们回过头再来理性地思考，然后重新确定试验的方案设计，提高试验的成功概率。