老年痴呆症的“元凶”到底是谁？
2017-09-21 曾庆平 中国科学报
9月21日是第24个“世界老年痴呆日”，这种对老年人身心严重摧残的疾病再次备受全球关注。一旦患上老年痴呆症，患者大脑里所有的记忆就如同被橡皮擦掉一样，很难恢复。
9月21日是第24个“世界老年痴呆日”，这种对老年人身心严重摧残的疾病再次备受全球关注。一旦患上老年痴呆症，患者大脑里所有的记忆就如同被橡皮擦掉一样，很难恢复，连美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人也难逃此厄运。
老年痴呆症中有50%~80%的病例属于阿尔茨海默病（AD），它的病理特征是大量β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积在患者大脑中形成褐色斑块。随着控制记忆和思维的神经元不断死亡，认知能力逐渐下降，直到最后完全失去意识，生活不能自理，大小便失禁……
那么，到底谁动了老人脑中的“橡皮擦”？近年来全球针对老年痴呆症新药的临床试验又为何屡遭失败？
新药疗效昙花一现
20世纪90年代，世界各大药企都认可Aβ就是AD的病因，尽管那时“Aβ诱发AD”还是一个未经证实的假说。他们据此设想，如果把抗Aβ抗体注射到AD病人体内，那么这些抗体就能沿着血液循环进入大脑，像“清道夫”那样把Aβ当作“垃圾”扫除掉。于是，这些药企多年以来如同“押宝”般投入重金研制抗体药物，希望应用后能尽快缓解甚至治愈AD。
随后，各种抗Aβ抗体药物纷纷被研制出来，并在小鼠等实验动物中开展了疗效测试。经过几年的临床前试验，研究人员发现有些抗体药物确实有不错的疗效，适合进一步开展人体试验进行安全性和疗效评价。
据报道，美国制药巨头礼来公司此前招募了440位受试者，启动抗Aβ单克隆抗体solanezumab的Ⅲ期临床试验。该单抗由美国纽约市西奈山医学院神经生物学家塞缪尔·甘地团队研制，系华盛顿百健（Biogen）公司产品。临床评价数据显示，solanezumab可延缓症状轻微AD患者的认知能力下降，显效率达34%。注射安慰剂的患者12个月内脑力丧失的程度，与注射solanezumab的患者18个月内脑力丧失的程度相当。也就是说，单抗药物使病情延缓了6个月。
实际上，该实验在2012年9月就已完成，当时得出的结论是：若不分症状轻重，注射安慰剂与注射solanezumab相比，总体疗效并无明显差异，也就是说，该单抗药物几乎没有改善病情进展。后来，把重症患者与轻症患者区分开来并重新分析，得出了solanezumab对轻症AD有效的结论。
从完全无效到部分有效，似乎让人看到一线曙光。“我们实在掩饰不住内心的喜悦，因为这类抗体药物有过太多无效结论又持续太长时间了。”研制者甘地得知这一消息时激动地说。
终极病因另有蹊跷
甘地的话意有所指，因为辉瑞和强生公司曾在2012年8月6日宣布，抗Aβ单抗bapineuzumab的Ⅲ期临床试验已经遭遇失败。无独有偶，此次当人们还沉浸在欢庆气氛中时，令人沮丧的消息再次传来。
礼来公司于2016年11月23日宣布，最新完成的有2000名AD早期患者参与的大规模人体试验，仍然得出一个让人失望的结论，即solanezumab与安慰剂相比，没有明显的疗效，确认solanezumab的Ⅲ期临床试验以失败告终。在这一不利消息公布后，公司股价急挫14%。
为什么用抗体清除Aβ后仍不能缓解病情呢？难道Aβ不是AD的诱因？美国得州大学圣安东尼奥分校的神经学家乔治·派瑞曾公开质疑“Aβ假说”，他甚至认为Aβ可能是治疗AD的错误靶点。
“这是25年前提出的一个简单的假说，但它现在已经不再是一个合理假说了。”派瑞强调说。
种种迹象显示，Aβ与AD可能都只是患病的结果，而不是致病的原因。据推测，AD的真正病因可能涉及到生物及非生物（物理、化学）等多种环境因素。早在2010年，美国马萨诸塞总医院的科学家们就发现，Aβ是人体自然产生的一种抗微生物蛋白，它像其他“警报素”或“防御素”一样具有预警微生物感染的作用。
换句话说，大脑中一旦出现Aβ，就标志着其中存在某种病原体感染。美国加州大学戴维斯分校的研究团队于2016年年底就表示，在AD病人大脑的Aβ沉积斑块中，竟然检测到细菌的脂多糖及鞭毛蛋白成分。这说明大脑中Aβ的形成很可能是细菌入侵或细菌成分渗漏其中所致，也许代表着天然免疫机能的一个组成部分。
感染发炎招惹祸端
Aβ发出的预警信号，可诱发免疫细胞（如巨噬细胞和小胶质细胞）产生炎症，并释放一氧化氮及活性氧杀灭病原体，随后Aβ自动降解。可是，AD病人大脑中的Aβ却集聚形成斑块，显然是Aβ降解出了问题，而这一切都是炎症惹的祸。
正如阿尔茨海默病协会首席科学官玛丽亚·卡里罗博士所言：“炎症在AD及其他神经退行性疾病的发生中起着重要作用。”该协会已于2016年上半年宣布，未来将投入100万美元探讨神经炎症与老年痴呆症之间的可能联系。
对于Aβ在被感染的炎症性脑组织中不能降解的原因，美国加州大学圣迭戈分校等合作单位在2016年初发表的研究结果作出了合理解释。Aβ的降解依赖胰岛素降解酶和动力素相关蛋白-1的协同作用，但这两种蛋白质中的半胱氨酸活性基团被炎症过程中迸发的一氧化氮修饰（硝基化）后失活，导致Aβ无法降解而沉积下来。
由此推测，AD的发病是渐进性的，其病情随着感染的持续、炎症的加剧和Aβ的累积而恶化。从这个意义上来说，Aβ似乎是“好心”办“坏事”，本来它是用来传递感染信号的，但结果却让免疫攻击把“无辜”的神经元给杀死了。真是“城门失火，殃及池鱼”。
但是，真正的“祸根”并不是Aβ，而是造成大脑感染的病原体或其组分。现在还不清楚，病原体包括哪些种类？它们来自何处？最近芬兰赫尔辛基大学的学者们惊奇地发现，肠杆菌科细菌机会性感染造成的肠道菌群紊乱竟然与老年痴呆症所见姿态不稳及动作失调有关。这或许预示着人们即将“擒获”AD的“元凶”，我们拭目以待。
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