《Journal of Neurology》：低剂量白细胞介素-2治疗复发缓解型多发性硬化症的随机双盲安慰剂对照试验

多发性硬化症(multiplesclerosis，MS)的治疗在过去20年中发生了深刻的变化，免疫疗法可减少中枢神经系统炎症和复发率。与许多自身免疫性疾病一样，在MS中可以检测到调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)缺陷。

刺激Tregs可能代表一种治疗MS的新方法，Tregs被定义为CD4⁺Foxp3⁺CD25⁺CD127^low细胞，约占外周CD4⁺T细胞的5-10%。Tregs的主要作用是自我耐受、维持炎症和组织再生的控制。白细胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)是调节性Treg细胞分化、存活和功能的非冗余关键细胞因子。

既往研究报告了MS患者的Tregs抑制效应T细胞的功能缺陷，这种缺陷可能与FoxP3表达减少以及与IL2RA(CD25)位点变异相关的IL2信号传导缺陷有关。

CNS Tregs可能通过少突胶质细胞祖细胞成熟为成熟的产生髓磷脂的少突胶质细胞间接促进髓鞘再生。在MS中基于Treg的疗法有可能同时控制致病性效应T细胞(Teffs)、降低炎症并通过髓鞘再生改善修复。

Tregs组成性表达IL-2高亲和力受体，其IL-2激活阈值远低于其他T细胞。因此，低剂量IL-2（IL2_LD）选择性激活和扩增Treg细胞而不刺激效应T细胞，在治疗自身免疫性疾病方面具有巨大潜力。IL2_LD的大量临床研究结果表明，IL2_LD具有良好的耐受性，并且在所有超过20种已测试的疾病中都能有效地扩增和激活Tregs。

国外研究团队启动了一项IL2_LD的临床研究，作为接受免疫调节或低免疫抑制疾病修饰治疗(DMT)的复发缓解型多发性硬化症患者的附加治疗。此项2期、随机、双盲、安慰剂对照试验，主要目的是评估IL2_LD是否可以激活和扩增MS患者的Tregs，并最终有利于控制疾病活动。

研究共纳入30名复发缓解型多发性硬化症患者（平均[SD]年龄36.8岁[8.3]，16名女性），患者在入组前6个月内出现新的MRI病变。按1:1的比例随机分配至安慰剂或100万IU的IL-2组，每天一次，持续5天，后续每两周一次，持续6个月。主要研究终点是治疗第5天时Tregs的变化。

研究结果显示与之前在20多种不同自身免疫性疾病中进行IL2_LD试验不同，IL2_LD组中的Tregs并未在第5天扩增，而仅在第15天扩增（相对于基线的中位[IQR]倍数变化：IL2_LD中的1.26[1.21–1.33]组；安慰剂组为1.01[0.95–1.05]，P<0.001）。

然而在第5天，Treg获得了激活的表型（Treg中CD25表达的倍数变化：IL2_LD组为2.17[1.70–3.55]，安慰剂组为0.97[0.86–1.28]，P<0.0001）。

IL2_LD组的调节/效应T细胞比率在整个治疗期间保持较高水平(P<0.001)。在IL2_LD治疗的患者中，新的活动性脑损伤和复发的数量趋于减少，虽然差异并未达到显著。

研究显示与其他自身免疫性疾病相比，IL2_LD对MS患者的Tregs的影响适度且延迟，仍需对MS中的IL2_LD进行更大规模的研究，特别是增加剂量和/或修改给药方式。

参考文献：

Louapre C,Rosenzwajg M,Golse M et al. A randomized double-blind placebo-controlled trial of low-dose interleukin-2 in relapsing-remitting multiple sclerosis.[J] .J Neurol, 2023, 270: 4403-4414.