Cell：意外！揭示坏死性凋亡和炎症之间存在关联

随着科学家们对人类免疫系统的动态内部世界有了新的认识，越来越清楚的是，线粒体在我们身体如何应对疾病中起着关键调节作用。除了作为“细胞能量工厂”的传统作用之外，线粒体还在细胞的生存---更重要的是，在细胞的死亡---中扮演着引导炎症和抗微生物防御的关键作用。这意味着线粒体相关基因的突变可能影响免疫系统抵御疾病的能力，甚至引发过度反应，导致癌症或克罗恩病等炎症性疾病。

尽管人们对线粒体调节免疫系统的作用有了越来越多的了解，但它们是如何做到这一点的，仍然相对未知。弄清线粒体突变如何干扰免疫反应，可能是了解诸如结核病、麻风病和帕金森病等疾病机制的关键，并有可能为新的治疗方法打开大门。

在一项新的研究中，美国德州农工大学医学院的Robert O. Watson和Kristin L. Patrick领导的一个研究团队揭开了这一谜团的一部分。他们在动物模型中研究了巨噬细胞中蛋白LRRK2的突变。当发生突变的巨噬细胞暴露在导致结核病的结核杆菌中时，线粒体启动了一种新的细胞死亡类型，从细胞焦亡（pyroptosis）转为坏死性凋亡（necroptosis）。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Mitochondrial ROS promotes susceptibility to infection via gasdermin D-mediated necroptosis”。

当细胞因坏死性凋亡而死亡时，它们会释放化学信号，引起活跃的炎症免疫反应。对于具有LRRK2突变的动物模型来说，切换到坏死性凋亡使它们更容易受到结核杆菌感染，并在受感染的组织中引发过度炎症，导致更糟糕的结果。

尽管这项新的研究主要集中在巨噬细胞和结核杆菌感染上，但是这种新发现的疾病机制可能具有更广泛的影响。Patrick说，“蛋白LRRK2的突变与多种重要的人类疾病---帕金森病、麻风病、炎症性肠病和克罗恩病，以及癌症---有关，从表面上看，这些疾病彼此之间的关系很小。我们的研究表明，LRRK2的一个常见突变引发了一种新型的细胞死亡，引起了感染后的过度炎症。细胞死亡和炎症可能将LRRK2与所有这些不同的人类疾病联系起来。”

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.038。

该团队的发现具有潜在的现实应用，可能为患者提供急需的救济。Patrick和Watson准备通过使用制药公司已经开发的LRRK2抑制剂来测试他们的理论，从而进入下一阶段的研究。

Patrick说，“我们的研究使我们能够利用这些药物并在免疫反应的背景下研究它们。我们即将开始研究，看看对LRRK2以及参与这种新的细胞死亡途径的其他蛋白质进行药物治疗是否能够改善结核杆菌感染的结果。”

该团队的发现强调了基础科学在为患有改变生活的疾病的患者开发新的治疗方案方面的关键作用。用Patrick的话说，“看到深入挖掘分子工作原理的基础科学研究如何能够发现看似不相关的疾病之间意想不到的联系，并为治疗干预开辟新的途径，这是令人兴奋的。”

参考资料：

1. Chi G. Weindel et al. Mitochondrial ROS promotes susceptibility to infection via gasdermin D-mediated necroptosis, Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.038.

2. Unlocking hidden connections between cell death and inflammation
https://phys.org/news/2022-10-hidden-cell-death-inflammation.html