JAMA子刊：高剂量氯喹治疗重症COVID-19，毒性大于获益，不推荐使用

2020年4月24日，JAMA Netw Open刊登了一项针对重症COVID-19患者的IIb期随机对照试验的中期分析结果，相比低剂量（450mg，第一天2次，之后4天每天1次），更高剂量的磷酸氯喹（CQ）治疗10天（600mg，每天2次），毒性反应和死亡率更高，特别是导致QTc间期延长。鉴于此，该研究表示，不应推荐高剂量氯喹治疗重症COVID-19患者，尤其是同时接受阿奇霉素和奥司他韦治疗的患者。

 原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2765270

两项体外实验显示，氯喹在高浓度时才能发挥抗SARS-CoV作用。有专家建议CQ治疗COVID-19患者时，剂量为500mg/次，每日两次，连续10天（总剂量10g）。较短期的治疗方案（如5天）可能会降低不良反应，但抗病毒作用可能也会消失。目前还没有明确的总剂量推荐，大多数都是基于专家意见。

这项平行、双盲、随机、IIb期临床试验起始日期为2020年3月23日，共纳入81例成年重症COVID-19住院患者，旨在评估不同剂量氯喹的安全性。患者被随机分配至高剂量CQ（每次600mg，每天服用2次，共10天）或低剂量CQ（每次450mg，第1天服用2次，剩余4天，每天1次）。研究主要结局为，与低剂量组相比，高剂量组的死亡率至少能降低50%。

81例患者被随机分组，低剂量组40例，高剂量组41例。大多数患者（62/81,76.5%）通过RT-PCR确诊为COVID-19，低剂量组31例（77.5%），高剂量组31例（75.6%）。其他未经过RT-PCR的患者，具有与COVID-19相符的临床和流行病学特征。根据数据和安全监查委员会（DSMB）的建议，于2020年4月5日进行了初步分析。

表1列出了入组患者的基线特征。患者平均年龄为51.1岁（SD：13.9），大多数为男性（60 [75.3％]）。最常见的合并症为高血压（25/55[45.5％]）、酒精依赖（14/51[27.5％]）、糖尿病（14/55[25.5％]）。高剂量组患者比低剂量组患者的年龄更大（平均年龄54.7 [SD：13.7] vs 47.4 [13.3]），心脏病更多见（5/28[17.9％] vs 0）。

所有患者均接受了阿奇霉素治疗，低剂量和高剂量组中，使用奥司他韦的患者占比分别为86.8％（33/38）和92.5％（37/40）。

表1. 基线特征

 第13天时的分析显示，高剂量组中肌酸激酶（CK）升高的患者占比高于低剂量组（7/14[50.0％] vs 6/19 [31.6％]）（表2）。 

11例患者（11/73，15.1％）的QTcF间隔大于500毫秒，高剂量组中的占比高于低剂量组（7/37[18.9％] vs 4/36[11.1％]）。高剂量组37例患者中有2例（2.7％）死亡前发生了室性心动过速，不伴尖端扭转型室速(TdP) 。两组在血液学或肾脏毒性方面无明显差异。

表2. 第13天时的安全性评估

（注：文章确定时并非所有患者都完成了第13天的访视和检查）

本研究样本的总体死亡率是27.2％（95％CI，17.9％-38.2％）。高剂量组的死亡率是39.0％（16/41），低剂量组是15.0％（6/40）（图2）。低剂量组和高剂量组的死亡患者中，分别有5例（5/6；83.3%）和14例患者（14/16,；87.5%）检测到病毒RNA。

高剂量组与死亡率存在相关性（OR=3.6；95%CI 1.2-10.6），但在多因素分析中调整了年龄因素后，不再具有相关性（OR=2.8；95%CI 0.9-8.5）。5例慢性心脏病患者，有3例死亡，这些患者均未见室性心动过速和尖端扭转型室速。

基于上述发现，高剂量氯喹组的结果与本研究的假设相反，DSMB建议高剂量组所有患者立即中断治疗，患者揭盲，都转为低剂量治疗。

共有27例患者在第0天和第4天采集了鼻咽和/或口咽样本，结果显示在第4天只有6例患者转阴（22.2％）。

图2. 生存分析结果

这项研究中，在同时使用阿奇霉素和奥司他韦的情况下，高剂量CQ治疗10天（总剂量12 g），无法继续保证研究的安全性。

研究建议不应使用类似本研究的高剂量来治疗COVID-19重症患者，尤其是对有基础心脏病的老年患者，在同时接受其他心脏毒性药物治疗时，更应谨慎。该研究尚未发现氯喹对患者死亡结局的明显益处。

为了更好探索氯喹或羟氯喹在治疗COVID-19中的作用，作者建议进一步的研究：（1）评估其作为预防用药的随机试验；（2）评估其对轻症或中度患者疗效的随机试验。