Cell Research：中国科学院杨巍维/李国辉/广州大学王雄军/复旦大学李全林发现结直肠肿瘤发生的调控新机制

越来越多的证据表明，一些能磷酸化可溶性代谢物的代谢酶也能磷酸化多种蛋白质底物作为蛋白激酶，以调节细胞周期、凋亡和许多其他基本细胞过程。然而，代谢酶是否作为蛋白质磷酸酶去磷酸化蛋白质仍然未知。

2023年1月16日，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所杨巍维、中国科学院大连化学物理研究所李国辉、广州大学王雄军及复旦大学李全林共同通讯在Cell Research（IF=46）在线发表题为“Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis”的研究论文，该研究表明果糖-1,6-二磷酸酶1去磷酸化IκBα并抑制结直肠肿瘤发生。该研究通过分子对接和分子动力学(MD)模拟对代谢磷酸酶进行高通量筛选，揭示了糖异生酶果糖-1,6-双磷酸酯酶 (FBP1)作为蛋白质磷酸酶催化1,6-二磷酸果糖(F-1,6-BP)水解为果糖6-磷酸(F-6-P)。此外，通过磷酸化蛋白组学分析，作者确定IκBα是fbp1介导的去磷酸化的底物。

在机制上，FBP1在TNFα刺激下直接与IκBα的丝氨酸(S) 32/36相互作用并去磷酸化，从而抑制NF-κB的激活。MD模拟表明，fbp1介导的IκBα去磷酸化的催化机制与F-1,6-BP去磷酸化相似，只是IκBα去磷酸化存在更高能量的障碍。在功能上，fbp1依赖的NF-κB失活通过使肿瘤细胞对炎症应激敏感和阻止骨髓源性抑制细胞的动员来抑制结直肠肿瘤的发生。作者的发现揭示了FBP1作为蛋白磷酸酶之前未被认识到的作用，并确定了FBP1介导的IκBα去磷酸化在结直肠肿瘤发生中的关键作用。