再添实锤：肉毒毒素对黑色素的阻断作用
2022-12-23 肉毒毒素btxa 肉毒毒素btxa 发表于安徽省
肉毒毒素注射可降低碱性成纤维细胞生长因子、白介素-1α、前列腺素E2、P物质、转化生长因子β1水平和炎性细胞浸润。
——文章内容仅用于学术探讨，供医疗专业人士阅读
Hey guys，不知道大家还记得不，笔者给大家说过，肉毒毒素可以防晒和减少色沉的研究。以前都是一些动物实验或者手臂上的实验，就在前几天，有来自土耳其的皮肤科医生，发表了一篇关于肉毒毒素在真人的面部除皱过程中，可以减少黑色素的研究，样本量有31例，笔者赶紧分享出来给大家看。
Jung等人研究了肉毒毒素对皮肤色素沉着的作用机制。他们的发现表明肉毒毒素可以降低酪氨酸酶活性和黑色素含量。通过这种方式，肉毒毒素可以抑制表皮黑素生成。尽管人们认为这种美白效果是由于肌肉神经支配受阻而产生的，但根据新的研究，这种效果也可能在黑色素产生过程中起效。
方法
1.患者选择
入选31例在三级医院皮肤科门诊应用肉毒毒素注射治疗皱纹的患者。排除患有潜在神经肌肉疾病（如重症肌无力、肌萎缩性侧索硬化症或Lambert-Eaton肌无力综合征）的患者，在研究前4周内一直服用任何口服氨基糖苷类药物、苯二氮卓类药物或肌肉松弛剂，在前6个月内接受过任何美容手术或面部肉毒素治疗，患有自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮，因更年期而面部潮红，怀孕或哺乳期，有肉毒毒素过敏史，或在肉毒毒素治疗后晒黑。此外，皮肤科医生对患者的Fitzpatrick皮肤类型和Glogau光老化分类（轻度：1，中度：2，晚期：3，重度：4）进行了评估和记录。伊斯坦布尔培训研究医院机构伦理委员会批准了该研究方案。此外，还获得了患者的书面知情同意。
2.肉毒毒素注射
每100单位onabotulinumtoxinA（BOTOX:registered:，Allergan Phramaceuticals，Mayo，Ireland）用2.5毫升0.9%氯化钠进行重组。首先，用消毒剂擦拭前额、眉间和鱼尾纹。然后，皮肤科医生用30号针头给每位患者注射标准剂量的肉毒毒素。在前额，共向10个部位注射18单位肉毒毒素，目标是额肌。将16单位肉毒毒素注射到眉间区的总共5个点，并将降眉间肌和皱眉肌作为目标。然后，将总共24个单位的肉毒毒素注射到双侧鱼尾纹区域，目标是每侧的三个点和眼轮匝肌（图1）。
图1
3.黑色素和红斑指数的评估
黑色素指数（MI）和红斑指数（EI）是在恒定温度（21–23°C）和受控空气湿度（40–60%）的封闭环境中使用Mexameter:registered:MX 18（Courage+Khazaka Electronic，Koln）测量的。Mexameter包含位于光电探测器外围的16个二极管灯。这些灯发出568、660和880nm的光，对应于绿光、红光和红外光。发出绿光和红光后，用光电检测器检测它们从皮肤上的反射，可以计算皮肤血红蛋白的含量（皮肤红斑本身的单位）。此外，来自红色和近红外波长的光的反射允许计算皮肤黑色素含量值（以自身单位表示的皮肤黑色素水平）。
结果以任意单位（AU）表示。在测量之前，所有参与者都在房间里安静地坐了至少30分钟，以使他们的皮肤适应环境条件。研究前24小时，参与者被要求停止所有外用药物和化妆品。此外，他们被要求在测量前至少2小时内避免使用护肤品、剧烈运动和出汗。Mexameter:registered:MX 18（Courage+Khazaka Electronic，Koln）用于测量黑色素和红斑。对每个参与者进行三次测量：前额、眉间和左侧鱼尾纹（眶周）。这是在注射肉毒毒素之前和之后的第15天进行的，并使用平均值（图1）。通过前额、眉间和眶周面积测量计算上脸总分。患者的照片是在注射肉毒毒素之前和之后的第15天拍摄的。
4.本研究的统计分析
借助SPSS 23.0版程序进行统计分析。使用直方图和Kolmogorov–Smirnov/Shapiro–Wilk检验检验变量与正态分布的一致性。在进行描述性分析时使用平均值、标准差和中值。Mann–Whitney U检验用于评估两组之间的非正态分布（非参数）变量，Kruskal–Wallis检验用于评估超过两组的变量。Bonferroni多重比较试验用于调查各组之间的显著差异。使用Wilcoxon符号秩检验来调查两个依赖组之间的差异。在呈现分类变量时，使用变量的频率和百分比值。Spearman相关检验用于评估定量变量之间的关系。p值低于0.05被认为具有统计学意义。
结果
32名患者，30名女性，2名男性，纳入研究。一名女性患者因注射肉毒毒素后晒黑而被排除在研究之外。参与研究的患者平均年龄为39.81±11.10岁。参与研究的患者的Fitzpatrick皮肤类型为2名患者Ⅰ型，22名患者Ⅱ型，3名患者Ⅲ型。研究中没有一名患者具有Fitzpatrick 4、5或6型皮肤。根据Glogau光老化分类（表1），7名参与者为轻度，16名为中度，7名为晚期，1名为重度。
表1
肉毒毒素治疗后第15天，所有区域的平均MI都有所下降，但前额和上脸MI的差异有统计学意义（P=0.029和P=0.040）。肉毒毒素治疗后第15天的EI值没有观察到统计学上的显著变化（表2）。
表2
根据Glogau光老化分类，比较了基线和第15天MI。Glogau 1组的前15天MI显著低于Glogau 2组或Glogau 3-4组（P=0.030）。Glogau 1组的眶周基线MI显著低于Glogau 2组和Glogau 3-4组（P=0.035）。Glogau 1组的上表面基线MI显著低于Glogau 2组（P=0.033）（表3）（图2和图3）。
表3
图2：一名29岁的GlogauⅠ型女性患者在注射肉毒素之前（a–c）和之后（d–f）的照片
图2：一名29岁的GlogauⅠ型女性患者在注射肉毒素之前（a–c）和之后（d–f）的照片
检查年龄与基线MI之间的关系（表4）。年龄与前额、眶周和上脸MI之间存在中度正相关和显著相关（P<0.05）。当检测肉毒毒素治疗后第15天年龄与MI之间的关系时，年龄与前额MI之间存在中度、积极和显著的关系（P<0.05）。随着年龄的增加，与年龄有显著关系的测量水平也增加。随着年龄的增加，MI的总水平也增加（r=0.425；P=0.017）。在注射肉毒毒素后15天的测量中，确定年龄与MI之间仅在前额区域存在关系（r=0.376；P=0.037）。
表4
讨论
人类的肤色受皮肤发色团的影响，包括黑色素、血红蛋白和各种胡萝卜素。黑色素的数量和表皮分布是皮肤颜色的显著特征。肤色的种族和种族差异是由于黑素细胞和角质形成细胞内黑素体的数量、大小和集群的差异造成的。黑素细胞的数量没有种族差异。实际的黑色素细胞计数可能因人而异，也可能因身体的一个解剖区域而异；例如，头部和前臂的黑色素细胞数量最多。
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肉毒毒素通常注射到面部，这是目前最容易受到紫外线伤害和容易色素沉着的区域。因此，在本研究中，医生们旨在通过测量面部区域的MI来评估肉毒毒素对色素沉着的影响。肉毒毒素被周围神经末梢吸收，局部阻断乙酰胆碱神经递质的释放，导致肌肉麻痹。黑素细胞和神经元一样，都是外胚层起源的。提供色素沉着的黑色素体通过类似于神经元的树突连接传递给角质形成细胞。Jung等人研究了肉毒毒素在培养的人表皮黑素细胞、人表皮角质形成细胞、神经母细胞瘤细胞（作为阳性对照）和人真皮成纤维细胞（作为阴性对照）中的细胞内渗透。研究发现肉毒毒素被黑素细胞和角质形成细胞吸收到细胞中。他们发现，肉毒毒素治疗后，黑色素细胞树枝状和黑色素含量降低。在同一项研究中，研究了紫外线B照射后注射肉毒毒素对小鼠皮肤色素沉着的影响，发现酪氨酸酶活性和黑色素含量也降低。换句话说，据报道，在体内，肉毒毒素可抑制皮肤色素沉着，并可能对紫外线引起的皮肤色素沉着具有保护作用。 |
图：E为对照组肤色，F为12单位肉毒毒素注射组，G为6单位肉毒毒素注射组，H为4单位肉毒毒素注射组
本研究发现MI在前额区域的降低最为显著。然而，根据皱纹治疗方案，前额区域每平方厘米肉毒毒素的量低于眶周区域。我们将这一结果归因于前额是紫外线更敏感的区域，以及肉毒毒素的紫外线防护作用。皮肤的任何炎症或损伤都可能导致色素沉着的变化，通常是通过炎症后色素沉着过度引起的。有研究表明肉毒毒素对伤口愈合和预防炎症后色素沉着的作用。这种作用主要由肉毒毒素的抗炎作用介导。肉毒毒素注射可降低碱性成纤维细胞生长因子、白介素-1α、前列腺素E2、P物质、转化生长因子β1水平和炎性细胞浸润。
参考文献
1. Erdil D, Manav V, Türk CB, Kara Polat A, Koku Aksu AE. The clinical effect of botulinum toxin on pigmentation. Int J Dermatol. 2022 Dec 5. doi: 10.1111/ijd.16522. Epub ahead of print. PMID: 36468824.
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