盘点：前列腺癌分子机制进展
2019-09-26 AlexYang MedSci原创
【1】Cell Death & Disease：过剩的hepsin蛋白酶水解活性能够抑制致瘤信号和诱导ER应激和细胞自噬 https：//www.nature.com/articles/s41419-019-1830-8丝氨酸蛋白酶hepsin在人类前列腺癌（PCa）中经常过表达，并且与基质降解和PCa的恶化相关。有趣的是，hepsin的低表达与不同癌症类型中不良的生存相关，hepsi
丝氨酸蛋白酶hepsin在人类前列腺癌（PCa）中经常过表达，并且与基质降解和PCa的恶化相关。有趣的是，hepsin的低表达与不同癌症类型中不良的生存相关，hepsin转基因的过表达能够导致各种癌症细胞活力的丧失。
最近，有研究人员通过比较PCa细胞系PC-3同基因转染产生的诱导型野生型hepsin（HPN）过表达细胞系与蛋白酶缺陷突变体HPNS353A细胞系，阐释了hepsin调控的肿瘤副作用影响是由于其过量的蛋白水解活性引起。表面标记和粘附分子的茎样表达特征、Notch胞内结构域的释放以及细胞外围蛋白酶活性的增加与野生型hepsin的低表达相关，但是过表达可以引起部分的特征的丧失。野生型hepsin的过表达而非HPNS353A，能够诱导蛋白重定位到细胞质，并增加肿瘤异种种植模型中细胞的自噬和LC3B的点状频率。共聚焦显微镜阐释了野生型hepsin与LC3B点状分布和自噬体受体p62/SQSTM1存在共定位。另外，野生型hepsin的过表达能够诱导CHOP的表达和核定位，表明了未折叠蛋白响应的激活和ER相关的蛋白降解的激活（ERAD）。虽然ER应激的抑制和分泌蛋白转运抑制剂能够轻微的增加细胞活性，通过组合泛素蛋白酶体降解途径的抑制（通过硼替佐米）与ER应激的抑制（通过salubrinal）或者细胞自噬的抑制（通过巴佛洛霉素A）阐释了在PC-3细胞中，野生型hepsins的过表达能够显著的减少细胞生存力。
最后，研究人员指出，他们的结果阐释了Hepsin蛋白酶水解活性的精细控制对PCa细胞命运是非常关键的，也表明了与ERAD的干扰可以作为一个很有前景的治疗选择，即在hepsin过表达肿瘤中产生蛋白质毒性。
之前人类前列腺癌的基因组分析阐释了AR基因放大和TP53变异是晚期前列腺癌中最为常见的变异。然而，这些双重遗传变异在前列腺致瘤中的生物学作用仍旧未知。另外，也没有相关的生物学模型能够用于评估这些遗传异常的分子机制。
最近，有研究人员报道了一个小鼠模型，该模型AR表达量提高且同时Trp53缺失，从而来模拟人类前列腺癌细胞。研究发现，与只有AR转基因小鼠相比，这些小鼠模型的高等级前列腺内上皮瘤起始更早并且前列腺肿瘤加速形成。组织学分析表明了这些小鼠具有前列腺肉瘤样癌和基底细胞癌，且具有大量的鳞状细胞分化。RNA测序分析鉴定了上述前列腺癌中人类前列腺基底细胞癌丰富的特征基因。主调控因子分析阐释了SOX2是前列腺基底细胞肿瘤的转录调控因子。研究人员在这些混合的小鼠前列腺肿瘤中还检测到了SOX2表达的提高以及其下游靶基因表达的下调。染色质免疫沉淀分析表明了AR和SOX2在前列腺基底细胞特征基因中具有共调控作用。
最后，研究人员指出，他们的数据阐释了SOX2在前列腺致瘤中具有关键的作用，并为前列腺肿瘤的恶化和由异常的AR和p53信号途径调控的前列腺癌进展提供了新的认识。
环状RNAs（circRNAs）表达的下调与各种人类的疾病相关，包括了许多类型的癌症。尽管环状RNAs与癌症的联系不断的增加，但是circRNAs在去势抵抗性前列腺癌中的特征分析有限，该类型的癌症也是前列腺癌死亡率的主要原因。
最近，有研究人员在47个转移去势抵抗性前列腺癌样本中进行了外显子捕获RNA-seq分析，并在人源性异种移植(PDXs)和细胞模型中进行了核糖耗竭和RNase RRNA序列测定。研究鉴定了13个来源于关键前列腺癌驱使基因-雄激素受体的circRNAs。他们确定和分析了4种丰度最高和临床相关的AR circRNAs。这些circRNAs的表达在PDXs的去势抵抗性恶化中表达上调。该上调并非由于circRNAs形成的增加。相反，在临床样本和PDXs中，AR circRNAs的水平与线性AR转录本（AR和AR变体）强烈相关，表明了存在一种调控转录机制。在培养的细胞中，雄激素能够抑制这些AR circRNAs和线性AR转录本的表达，且上述抑制能够通过抗雄激素物质减弱。通过细胞核/质分离和RNA原位杂交实验，研究人员阐释了这些AR circRNAs在细胞质中定位明显，表明了很可能在细胞质中行使功能。
最后，研究人员指出，他们的研究是首次综合的鉴定了来源于AR基因的circRNAs，并且可能这些AR circRNAs可作为AR/AR变体表达和去势抵抗性前列腺癌恶化的可替代标记。
前列腺癌（PC）患者在根治性前列腺切除术(RP)后，p53的改变情况能够预测生化复发（BCR），然而，有证据表明了转移复发（MR），而不是BCR，是PC特异性死亡率（PCSM）的主因。最近，有研究人员对之前报道的数据进行了更新分析，调查了p53异常、MR和PCSM与局部PC之间的相关性。
研究包括了271名具有局部PC且进行了RP的患者，并对RP样本进行了免疫组化染色，还评估了p53状态与临床结果（BCR、MR和PCSM）的相关性。研究发现，p53阳性位点比例的增加与发展为BCR、MR和PCSM更短的时间呈现显著的相关性（所有p<0.001）。一半的患者为p53簇阳性。P53簇阳性与所有临床终点更差的结果显著相关（BCR： HR 2.0， 95%CI 1.51-2.65， p<0.001； MR： HR 4.1， 95%CI 2.02-8.14， p<0.001； PCSM： HR 12.2， 95%CI 1.6-93； p=0.016）。这些相关性与其他成熟的预后变量没有关系。
最后，研究人员指出，根治性前列腺切除术中p53异常能够预测MR和PCSM临床相关的终点。
最近，有研究人员阐释了多梳抑制复合体1通过协调干细胞和免疫抑制，能够驱使双阴性前列腺癌转移的机制。
目前，转移位点的免疫逃避机制仍旧不清楚。他们展示了多梳抑制复合体1（PRC1）能够促使双阴性前列腺癌（DNPC）中骨骼和内脏器官的定植。体内遗传筛选鉴定了CCL2是PRC1诱导的首要促转移基因。CCL2能够调控自我更新和诱导类M2肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞的招募，从而通过免疫抑制和血管生长来协调转移起始。在遗传工程小鼠DNPC移植模型中，PRC1的一种催化抑制剂能够与免疫检查点疗法组合来逆转上述过程，并抑制转移。
B淋巴瘤Mo-MLV插入区1（BMI1）已经报道为是一个致瘤蛋白。BMI1抑制肿瘤抑制因子来促进细胞的增殖、上皮-间质转化（EMT）和癌症进展。尽管已知BMI1在许多癌症类型中均表达增加，BMI1上调的机制仍旧不清楚。
最近，有研究人员对3组前列腺癌（PCa）基因组数据进行了整体的分析，并发现BMI和雄激素受体（AR）具有正相关关系，表明了AR可能对BMI1具有调控作用。之后，研究人员展示了二氢睾酮（DHT）能够同时上调BMI1的mRNA和蛋白水平，且BMI1在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）人类患者和小鼠异种种植模型中均增加。研究人员进一步鉴定了AR在BMI1启动子/增强子上的结合位点，并利用基因编辑技术确定了BMI1是AR的直接靶基因。另外，他们还阐释了BMI1的高表达对去势抵抗性是非常重要的。
最后，研究人员指出，BMI1特异性抑制剂可以作为CRPC的有效治疗方法。
P53是一个肿瘤抑制子，能够阻止癌症起始和恶化，且p53基因的变异能够引起肿瘤抑制子蛋白功能的丧失。肿瘤细胞中突变p53蛋白能够形成堆积物从而与野生型p53蛋白产生显隐性效应，引起p53肿瘤抑制作用的丧失而获得新的致瘤功能。p53变异在原发性前列腺癌（PCa）的致病机理过程中具有作用，并且总能够在复发性和转移性疾病中检测到。因此，靶向突变p53可能成为晚期PCa的一种可选择的治疗策略。
研究人员利用免疫共沉淀、免疫荧光、克隆存活、细胞增殖试验、流式细胞术分析和体内异种移植试验调查了ReACp53的生物学效应。ReACp53是一个p53堆积细胞可透性多肽抑制剂。研究发现，ReACp53能够靶向突变p53蛋白的淀粉样堆积并恢复p53作为转录因子的核功能，还能恢复其诱导线粒体细胞死亡和减少携带突变p53蛋白PCa细胞的DNA合成；ReACp53同样能够抑制体内异种种植肿瘤的生长。
最后，研究人员指出，他们的数据表明了靶向p53蛋白在晚期PCa中的治疗潜力，并且对恶性PCa具有临床响应，改变了这些肿瘤的治疗方法。
活性氧（ROS）和ROS诱导的氧化应激与前列腺癌（PCa）发展和肿瘤去势抵抗性的恶化相关。该过程部分的是通过雄激素受体（AR）信号的激活。然而，ROS激活AR的潜在机制仍旧不清楚。
最近，有研究人员报道了包含硫氧还蛋白结构域蛋白9（TXNDC9）是ROS激活AR信号的一个重要的调节因子。TXNDC9的表达可以由ROS诱导上调，TXNDC9表达的上调与晚期临床阶段有关。TXNDC9还能促进PCa细胞生存和增殖。在氧化应激条件下，AR蛋白的表达和AR转录活性是需要的。同样的，ROS诱导因子还能够促进TXNDC9与PRDX1分离，但能够增强与MDM2的联系。这些蛋白互作的改变不仅能勾到熬制MDM2蛋白的降解，还能够促进PRDX1蛋白调节的AR蛋白的稳定，并随后增强AR信号。通过CoA阻断PRDX1能够抑制AR信号、PCa细胞增殖和异种种植肿瘤的生长，甚至是在雄激素阻断条件下。当恩杂鲁胺治疗结合时，CoA的这些肿瘤抑制效果能够得到增强。
最后，研究人员指出，他们的研究阐释了TXNDC9-PRDX1在ROS激活的AR功能中具有重要角色，为共同靶向AR和PRDX1能够更有效的控制PCa生长提供了原理论证。
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前列腺癌相关研究，学习了，谢谢梅斯
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