树突状细胞免疫治疗急性髓系白血病
2019-06-10 佚名 中洪博元生物
急性髓系白血病(AML)是一种以骨髓中髓系造血祖细胞不受控制的克隆增殖为特征的血癌。急性髓系白血病的预后较差，65岁以上患者占主导地位，5年总体生存率低于10%。造成这种不良结果的主要原因之一是，大多数AML患者即使在化疗完全缓解后仍会复发。化疗，辅以异基因造血干细胞移植治疗复发高危患者，仍是目前AML治疗的基础。然而，这两种疗法都与显着的发病率和死亡率有关。这些观察说明需要更有效和更少毒性的
急性髓系白血病(AML)是一种以骨髓中髓系造血祖细胞不受控制的克隆增殖为特征的血癌。急性髓系白血病的预后较差，65岁以上患者占主导地位，5年总体生存率低于10%。造成这种不良结果的主要原因之一是，大多数AML患者即使在化疗完全缓解后仍会复发。化疗，辅以异基因造血干细胞移植治疗复发高危患者，仍是目前AML治疗的基础。然而，这两种疗法都与显着的发病率和死亡率有关。
这些观察说明需要更有效和更少毒性的治疗方案，特别是在老年急性髓系白血病中，并促进了基于免疫的新型急性髓系白血病治疗策略的发展。其中一种策略涉及使用一种特殊类型的免疫细胞，树突状细胞(dc)。树突状细胞作为免疫系统的中枢调控因子，是诱导抗白血病免疫的关键。
根据美国国家癌症研究所(NCI， Bethesda， MD， USA)的监测、流行病学和最终结果(SEER)项目的数据，自20世纪70年代中期以来，长期生存率的稳步提高几乎完全归因于65岁以下患者死亡率的下降。相比之下，65岁及以上患者的预后并没有随着时间的推移而明显改善，最新报告的5年生存率小于10%。综上所述，老年患者在急性髓系白血病患者中所占比例显着且呈上升趋势，我们不得不得出结论：整体情况依然严峻，科学和治疗进展并未转化为长期生存率的同等改善。
可能导致这一结果不令人满意的最重要原因是白血病的高复发率，尤其是老年AML患者。事实上，超过60岁的患者中有80%最终会复发，尽管最初通过常规(多聚)化疗达到CR。一般认为，这种复发是由于化疗后存在少量耐治疗性白血病干细胞(LSCs)，这种情况称为微小残留病(MRD)，可能发展为完全的临床复发。异基因HSCT可有效清除MRD，对复发率和生存率有积极影响。不幸的是，HSCT仍然与显着的发病率和死亡率相关，通常限制了它的使用，以较少的共病较年轻的患者。对于没有移植供体的患者或通常被认为不适合HSCT的老年患者，目前没有标准的缓解后治疗来控制MRD和避免复发。上述观察结果强调，需要更有效、更积极的治疗方案来改善AML的长期预后，尤其是老年患者。正是在这样的背景下，免疫疗法近年来才开始崭露头角。
从异基因造血干细胞移植的经验中，我们了解到免疫细胞确实能够识别和消除AML细胞，即所谓的移植物抗白血病(GvL)等。白血病抗原特异性CD8+细胞毒t淋巴细胞(CTLs)和自然杀伤细胞(NK)是攻击和杀伤AML细胞的主要免疫细胞(图1)。树突状细胞(dc)作为免疫管弦乐队的指挥，具有利用两种免疫细胞类型的抗白血病活性的强大而独特的能力。因此，树突状细胞近年来作为AML的免疫治疗工具引起了人们的极大兴趣也就不足为奇了。在这篇综述中，我们总结了在急性髓系白血病(AML)中应用这种免疫疗法获得了的临床经验。
在AML中，DC疫苗已应用于三种不同的临床环境：(1)在HSCT背景下，通常用于治疗异基因HSCT后复发；(2)在晚期疾病环境中，例如，对于已用尽常规治疗方案的难治性疾病或复发急性髓系白血病患者；(3)化疗诱导AML缓解后预防或延迟复发。在移植后复发中，有一项研究值得进一步讨论。
本研究以腺病毒为载体，制备了多基因修饰的moDCs (Ad-siSSF DC)： (i)分泌鞭毛蛋白，toll样受体(TLR)-5激动剂，诱导DC成熟；一种survivin-MUC1融合蛋白，两种白血病相关抗原；(iii) SOCS1 shRNA，一种覆盖细胞内免疫检查点分子SOCS1的RNA干扰部分。48例移植后急性白血病复发患者(除7例急性淋巴母细胞白血病外，均为急性髓系白血病)接受Ad-siSSF DCs或供体淋巴细胞灌注(DLI)治疗。该疫苗不仅被发现是安全的，而且诱导的3年OS为48.9%，而DLI组为27.5%。23例接受Ad-siSSF DCs治疗的患者中有13例(57%)达到CR，而25例接受DLI治疗的患者中有12例(48%)达到CR。在第二阶段，12例急性髓系白血病患者在HSCT后早期分子复发，采用Ad-siSSF DCs治疗。在这里，DC疫苗诱导的CR率为83%(12例患者中有10例)。
然而，应该指出的是，患者随后还接受了两次细胞因子诱导的杀伤细胞(CIKs)注射，这可能有助于DC疫苗的临床效果。此外，所有12例患者均处于早期(分子)复发，而在完全复发时，脑功能可能较低。这一点得到了AML基于DC的免疫治疗小鼠模型的支持，表明DC疫苗在高白血病细胞负荷情况下的治疗效用是有限的。尽管如此，一些临床试验报告了非常长的无进展生存期（PFS）时间，表明DC疫苗接种可以成为预防/延迟复发的有效策略。在Rosenblatt等人的研究中，化疗后达到缓解的AML患者接种了与AML细胞融合的moDCs。应该指出，长期幸存者的选择偏倚需要仔细解释数据。尽管如此，与60-70岁的患者的治疗相比，实施的复发预防仍然是显着的，其中强度调节HSCT或单独化疗导致三年无复发生存率分别为68％和19％。鉴于端粒酶活性在维持白血病干细胞自我更新中的核心作用，hTERT-DC疫苗接种可能非常适合靶向化疗后持续存在的残留白血病干细胞的小储库。
我们可以得出结论，基于DC的免疫治疗有可能为AML患者带来可证明的临床反应。在急性髓系白血病缓解后的情况下尤其如此，在这种情况下，DCs治疗可产生持久的缓解，并可预防或延迟某些高危患者的复发。不幸的是，并不是所有的患者都能从这种免疫疗法中获得明显的临床益处，这强调了有必要进一步探究治疗成功或失败的可能原因。最后，考虑到两者之间的潜在协同作用，将DC疫苗接种与常规疗法相结合的兴趣日益增加。在WT1 mRNA电穿孔DC疫苗接种的II期临床试验中，我们观察到经历过接种过的患者的后续抢救治疗（即化疗和/或同种异体HSCT）出乎意料的高二次缓解率和OS时间第一次复发。这可能表明DC疫苗接种可以增强对后续治疗的反应，这也是在实体瘤疫苗领域中进行的观察。在老年AML患者的一线治疗中越来越多地应用的低甲基化剂（HMA）也显示出与DC疫苗接种的协同活性。这种协同作用的机制之一涉及减少T细胞上的PD-1表达和抑制MDSC。目前正在进行II期随机临床试验评估联合HMA治疗和WT1 mRNA靶向DC疫苗接种的有效性。
IF：5.583 DOI：10.3390/jcm8050579
Van Acker Heleen H，Versteven Maarten，Lichtenegger Felix S et al. Dendritic Cell-Based Immunotherapy of Acute Myeloid Leukemia.[J] .J Clin Med， 2019， 8： undefined.
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