病例介绍
患者男性，22岁，未婚、未育，因“反复咳嗽咳脓痰10余年”于2015年11月入院。
10余年前，患者因为反复咳嗽咳脓痰至当地医院就诊，胸部CT提示支气管扩张，给予抗炎治疗后好转。同时患者查出右位心。
2015年2月，患者自述曾诊断为肺结核，予以利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇标准四联抗结核治疗。
2015年3月，患者又因咳嗽、咳痰加重至当地医院，相关检查结果如下：
胸部CT：双肺多发支气管囊状、柱状扩张及周围斑片、索条影；
心超：镜像右位心，静息状态下左室整体收缩功能正常，各心腔无明显扩大；
肝胆胰脾超声：内脏反位；
心电图：窦性心律不齐；
T-SPOT：A抗原64，B抗原14；
痰涂片：查找抗酸杆菌（-）。
当地医院考虑结核证据不足，于是予以左氧氟沙星、哌拉西林等抗感染及对症支持治疗症状缓解后出院。
其后患者仍有咳嗽、咳黄色粘痰，痰量中等，伴活动后气促，平地步行及上楼均受限，遂于2015年11月来沪就诊。
入院后完善检查，结果如下：
T 36.2℃；P 80次/分；RR 20次/分；BP 118/68 mmHg；
神志清，精神可，口唇轻度发绀，双肺呼吸音粗，左肺可闻及湿性啰音；
心尖搏动位于右侧第五肋间锁骨中线内侧0.5 cm；
肝浊音界在左侧；
神经系统查体无殊。
完善实验室检查，结果如下：
血常规：白细胞 7.4×109/L；中性粒细胞数 4.3×109/L；血小板 243×109/L；
C反应蛋白（CRP） 5.7 mg/L；
红细胞沉降率（ESR） 3 mm/H；
T-spot A抗原2 B抗原2；
电解质：钠134 mmol/L；氯 98mmol/L；
肝肾功能、血糖、尿便常规、肝炎病毒、凝血功能、降钙素原、心肌肌钙蛋白、氨基末端利钠肽前体正常；
肿瘤标志物：CA125 53.3 U/ml，余正常；
血气分析：未吸氧时提示轻度缺氧，给予鼻导管2 L/min吸氧后复查血气，氧分压正常；
行痰细菌培养和结核菌培养结果阴性。
图1：患者血气分析结果
完善辅助检查，结果如下：
肺功能提示重度混合型通气功能障碍。
胸部CT提示全内脏反位，两肺支扩伴炎症。
副鼻窦CT平扫提示副鼻窦炎。
图2：胸片提示右位心。
图3（点击放大）：胸部CT提示双肺多发支气管囊状、柱状扩张，以及散在斑片影。
图4（点击放大）：纵膈窗提示大血管及心脏镜像反位。
图5（点击放大）：CT提示脏器镜像反位。
图6（点击放大）：副鼻窦CT提示副鼻窦炎。
思考一：根据以上检查结果，你的诊断是什么？
我们先来总结一下患者的病史特点：
患者青年男性，家族中无类似病史，父母为近亲结婚；
反复咳嗽咳脓痰10余年，胸部CT提示双肺有支气管扩张；
有副鼻窦炎和内脏反位；
入院查血气有低氧血症，肺功能提示重度混合型通气功能障碍。
患者具有典型的三联征：支气管扩张+副鼻窦病变+内脏反位。
所以我们考虑诊断为：Kartagener综合征。
思考二：什么是Kartagener综合征？
在认识Kartagener综合征之前，我们得先认识原发性纤毛运动障碍（PCD，primary ciliary dyskinesia），也称为纤毛不动综合征（immotile-cilia syndrome)，是一种少见的常染色体隐性遗传或 X 连锁相关的双等位基因突变的遗传疾病，以纤毛运动障碍为特征。
该病系基因突变导致纤毛结构和（或）功能异常，继而使各脏器纤毛上皮运动障碍，从而引起出生后含纤毛组织器官的功能障碍，严重危害人体健康，部分患者还可导致胚胎发育时期器官偏侧性改变导致内脏转位常染色体隐性遗传疾病，发病率为1:20,000 ~1:60,000。
那么纤毛的缺陷，和副鼻窦炎、支气管扩张、内脏反位又有什么关系？
PCD患者出生后，由于含纤毛组织器官的功能障碍，会累及鼻、呼吸道、中耳、精子、输卵管等出现相应病变。临床上表现为自幼即出现反复咳嗽、咳痰；新生儿及婴幼儿时期可出现呼吸窘迫，反复发作的上、下呼吸道感染，支气管扩张，鼻窦炎，分泌性中耳炎。育龄男性出现生育能力低下，女性出现反复的异位妊娠。
图7：Situs viscerum inversus：内脏反位；Neontal distress：新生儿呼吸窘迫；Nasal obstruction：鼻塞；Pneumonia：肺炎；Chronic cough：慢性咳嗽；Secretory otitis media：分泌性中耳炎；Rhinosinusitis：鼻窦炎；Bronchiectasis：支气管扩张；Infertility：不孕不育。（该图片出处：Mirra V, Werner C and Santamaria F (2017) Primary Ciliary Dyskinesia: An Update on Clinical Aspects, Genetics, Diagnosis, and Future Treatment Strategies. Front. Pediatr. 5:135. doi: 10.3389/fped.2017.00135）
另外，由于胚胎的结节纤毛也有缺陷，因此大约50%的患者存在内脏反位。当内脏反位、慢性鼻窦炎和支气管扩张同时发生时，被称为Kartagener 综合征。
Kartagener综合征在临床上分为完全型和不完全型，若3项特征均具备为完全型，若只有支气管扩张和内脏转位2项特征则为不完全型。该病在血缘关系家族结婚人群中有20%-30%的高发生率。
思考三：如何证实本例患者存在纤毛运动障碍？
2018年ATS指南认为，当以下4条临床特征中出现2条时，应该考虑到PCD：
难以解释的婴儿期新生儿呼吸窘迫；
出生6个月内开始出现的常年每日咳嗽；
出生6个月以内开始出现的常年每日鼻充血；
器官单侧性缺陷。
图8：ATS推荐的PCD诊断流程（图片译自：Am J Respir Crit Care Med Vol 197, Iss 12, pp e24–e39, Jun 15, 2018）（点击可放大）
2016年ERS指南指出，当出现以下症状时，应该考虑到PCD：
持续湿性咳嗽；内脏反位；先天性心脏缺陷；持续鼻炎；伴有或不伴有听力损失的慢性中耳疾病；新生儿上下呼吸道症状或新生儿重症监护史（强烈推荐）；
有其他提示PCD症状（如建议1所列）的内脏无反位患者应进行诊断测试（强烈建议）。
患者的兄弟姐妹应接受PCD检查，特别当他们有提示PCD的症状（如建议1所列）（强烈建议）；
我们建议结合不同的PCD症状和预测工具（如PICADAR）来识别患者进行诊断测试（弱推荐）。
图9：ERS推荐的PCD诊断流程（图片译自：Lucas JS, Barbato A, Collins SA, et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis of primary ciliary dyskinesia. Eur Respir J 2017; 49: 1601090 [https://doi.org/10.1183/13993003.01090-2016].）（点击放大）
目前可以用于PCD诊断的试验包括：鼻呼出气一氧化氮检测（nNO）、鼻或支气管黏膜透射电镜检查（TEM）、高速电视显微镜分析（HSVA）等等。
由于一些检查试验只在少数中心可以开展，所以对于没有条件的中心可以通过nNO，对PCD进行排除或利用基因检测技术，对PCD进行诊断。
图10：PCD的诊断试验
本例患者鼻粘膜电镜结果提示：电镜下纤毛柱状上皮细胞顶端纤毛结构基本保留，纤毛主杆具9+2微管结构、排列方向紊乱，ODAs、IDAs均缺失。超微结构观察符合PCD。
图11：鼻粘膜电镜（2015-11）
另外精子电镜结果同样提示：精子尾部可见2+9+9结构，其9对双微管内、外动力蛋白臂缺失，辐条可辨，线粒体排列有序。超微结构符合PCD。
图12：精子电镜（2015-11）
最终患者诊断为PCD（Kartagener 综合征）。
思考四：确诊PCD，应该如何管理和治疗？
目前对PCD的治疗主要依据专家意见及参考囊性纤维化（CF）和支气管扩张症的治疗策略，缺乏专病循证医学依据。确诊PCD后，首先对患者要进行病情严重度的评估，包括胸部CT、肺功能、痰细菌培养和结核菌培养，以上项目也建议年度随访。育龄期患者可行精子活力测试。
治疗内容主要包括：缓解期以清除气道、控制和预防感染、预防及消除暴露于炎症刺激环境（包括被动吸烟）为主。在急性感染期应选用敏感抗生素治疗，并根据细菌培养和药敏试验的结果调整治疗方案，并加强物理或药物祛痰治疗，包括N-乙酰半胱氨酸，福多司坦，羧甲司坦等，同时联合拍背及体位引流，促进痰液排出。
对于合并慢性鼻窦炎和慢性鼻炎患者需常规进行鼻腔冲洗，合并鼻息肉时，可鼻内吸入糖皮质激素。由于鼻内应用减充血剂可使分泌物变得更稠难以清除，不主张使用减充血剂。对于反复发生分泌性中耳炎的患者，可考虑鼓膜切开置管术，该治疗可能有助于改善听力。患有 PCD 的男性通常不育，而女性的生育率仅略有下降，对于存在不孕不育的 PCD患者，可采用适当的辅助生殖技术进行治疗。
小结
1、典型的Kartagener综合征诊断不困难。
2、难点在于当PCD患者无内脏反位时要考虑到PCD：如患者存在持续湿性咳嗽；先天性心脏缺陷；持续的鼻炎；伴有或不伴有听力损失的慢性中耳疾病；新生儿上下呼吸道症状或新生儿重症监护史等情况，应该考虑PCD。
3、更难的在于确诊试验技术不普及，只有少数医学中心能够开展。
4、最难的在于治疗。但令人振奋的是，基因研究有望改善受影响患者的预后。
专家点评
李倬哲 主治医师
原发性纤毛运动障碍（PCD）是一种与遗传有关的罕见病，在人群中PCD患病率估计在 1:2000 至 1:40000 之间，其中被称为Kartagener综合征的亚型具备典型的三联征：支气管扩张+副鼻窦病变+内脏反位，这类患者约占PCD患者的50%，仅凭临床特征就可以做出判断，这例患者就是如此。
但要进一步证实患者存在纤毛运动障碍，还需要借助透射电镜或者免疫荧光分析观察组织细胞的纤毛超微结构，或者利用高速视频成像分析（high-speed video analysis，HSVA）测定呼吸道纤毛上皮细胞的纤毛摆动频率（ciliary beat frequency，CBF）和纤毛摆动模式（ciliary beat pattern，CBP），或者通过检测PCD相关基因缺陷。
针对PCD的治疗目前还主要参考CF和支气管扩张症的指南与专家共识，但已有部分基因靶向的治疗在探索中。在我们临床工作中，诊断Kartagener综合征不难，难的是当遇到自幼反复呼吸道感染但没有内脏转位的支气管扩张症患者，我们能想到该疾病可能，并给与相应筛查。
中山医院呼吸科开展支气管扩张症专病门诊十余年，长期诊治随访各类有支气管扩张表现的呼吸道疾病患者，其中Kargener患者诊断超过20例。宋元林教授负责制订的《原发性纤毛运动障碍诊断与治疗中国专家共识》已经在成稿过程中，我们期望和各位呼吸界同道一起能给这类罕见病患者带来更多帮助。
专家简介
李倬哲
复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科
主治医师，医学博士
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