新上市的3CL抑制剂，对利托那韦联合用药风险彻底说“不”！

如今距离第一波感染高峰已过去5个月，且XBB株系感染持续上升，这不得不让人担忧第二波疫情是否即将到来。5月22日，2023大湾区科学论坛生物医药与健康分论坛召开。论坛上，钟南山院士表示，基于SEIRS模型的预测显示，2023年新冠第二波疫情高峰发生在6月底，约6500万每周（图1）。因此，有效防治尤为重要。而3CL抑制剂是理想的口服抗SARS-CoV-2病毒药物，包括Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）、先诺欣（先诺特韦/利托那韦）等以及新上市的乐睿灵（来瑞特韦）。其中Paxlovid和先诺欣都是含有利托那韦的联合用药，而乐睿灵是单药，则显得“格格不入“，疗效和安全性或可解答孰优孰劣。

3CL抑制剂中联用的利托那韦是把“双刃剑”

Paxlovid和先诺欣均采用了抗病毒活性成分联合利托那韦这种联合用药方式。Paxlovid中的活性成分奈玛特韦和先诺欣中的先诺特韦均是3CLpro拟肽类抑制剂，容易被CYP3A4快速代谢降解，从而导致体内快速失去药效活性，使得血药浓度无法达到杀灭病毒的目的，而通过减缓药物代谢，则可以提升药物PK性质。利托那韦是CYP3A4的强抑制剂，可通过抑制CYP3A4酶对奈玛特韦和先诺特韦的酶促降解，提高奈玛特韦和先诺特韦的血药浓度和作用时间，从而增加其抗病毒能力。

利托那韦是把双刃剑，其作为CYP3A4强抑制剂在提高抗病毒活性成分药代动力学的同时，也存在其弊端。首先，利托那韦是CYP3A底物，诱导CYP3A的药物可能会降低Paxlovid和先诺欣的血浆浓度，降低治疗效果，并可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。其次，利托那韦与某些经CYP3A4代谢的药物同时使用，可能会增加该药物浓度，从而显著增加药物毒性，与多种药物存在相互作用，如与α１肾上腺素受体拮抗剂阿福唑嗪合用时会导致低血压；与镇痛药哌替啶、吡咯西康、丙氧芬联用会导致潜在的呼吸血液异常；与抗心绞痛药雷诺嗪，抗精神病药物卢拉西酮、吡莫嗪、氯氮平合用会严重危及生命等等（表1）。

表1 不可与利托那韦联合使用药物（不完全统计）

另外，利托那韦主要经肝脏代谢，肝功能不全可能导致药物代谢能力下降，使药物在体内的浓度增加，从而增加了药物毒副作用的风险。接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸，所以既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者需慎用；而对于严重肝肾功能损伤患者目前不推荐用药，对于患有失代偿性肝病的患者禁用利托那韦。因此，肝功能不全患者使用会受到一定限制，对于一些合并有基础病、本身需服用其他基础药物的老年群体考虑到肝功能受损及药物相互作用也同样受限。

那如何在保证疗效的前提下，还能规避利托那韦联合用药的风险呢？来瑞特韦重磅上市，这款新上市的3CL抑制剂，对利托那韦联合用药风险彻底说“不”！

来瑞特韦是国内目前唯一无需联用利托那韦的3CL抑制剂

来瑞特韦无需联用利托那韦主要与其强势的单药结构有关，与Paxlovid相比，来瑞特韦在化学结构式上将P1-P4四个基团进行了优化：首先P1’片段中的氰基优化为α-酮酰胺基，其可以有效通过氢键与Mpro活性位点的氨基酸结合，从而达到抑制作用；其次P2的疏水性增强更有利于位点结合；P3作为一个环己烷基团可以使其疏远Mpro结合位点（图2）。来瑞特韦结构优化可以使其延缓药物解离速度，延长维持所需的血药浓度时间。

化学结构的优化证明了来瑞特韦可单药治疗新冠，其临床研究结果也同样证实了来瑞特韦无需联用利托那韦，表明了其单药治疗兼具疗效和安全性。

Ⅱ期临床研究共入组60例患者，其中20例服用来瑞特韦片，20例服用来瑞特韦片联合来瑞特韦，20例服用安慰剂。结果显示，来瑞特韦单药或联合利托那韦的抗病毒作用无差异（图3），表明来瑞特韦无需联用利托那韦也能维持所需的血药浓度。

III期临床研究共入组1359例患者，其中680例服用来瑞特韦，679例服用安慰剂。结果显示，轻中度新冠感染患者单药使用来瑞特韦3天后，病毒载量较安慰剂组相比平均降低近90%（图4），抗病毒能力与同靶点的Paxlovid相当。

不良反应为轻中度，大多可自行恢复，不良反应发生率与安慰剂组相近，单药治疗避免了利托那韦相关不良事件的发生，安全性好于奈玛特韦（图5）。

图5 奈玛特韦不良反应发生情况

总结

3CL抑制剂是理想的口服抗SARS-CoV-2病毒药物。从化学结构、抗病毒效果及不良反应发生情况可以看出，来瑞特韦单药结构优势明显，单药治疗抗病毒效果与Paxlovid相当，无需联用利托那韦，单药治疗优势显著，可有效避免利托那韦联合用药风险，减少药物相互作用和高龄、有基础疾病等特殊人群的用药限制，未来或可广泛用于临床治疗，为新冠患者带来更大获益。

参考文献

1.陈洋洋,陈伟.抗新型冠状病毒新药奈玛特韦片/利托那韦片的药理作用机制和临床研究分析[J].江苏大学学报（医学版）,2022,32(6):537-541,545.

2. 张福杰,王卓,王全红等. 新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识[J].中华临床感染病杂志, 2023，16(01):10-20.

3.奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书

4.Inhibition mechanism and antiviral activity of an α-ketoamide based SARS-CoV-2 main protease inhibitor. bioRxiv 2023.

5.RAY1216-22-02研究