感染性休克的管理中，液体和早期血管加压药物：我们已经找到正确答案了吗？

简介

感染性休克是一种常见的疾病，伴有低血压和器官功能障碍。尽管国际指南推荐了最佳复苏策略，但在世界许多地方，它仍与高达60%的高死亡率相关。脓毒性休克是由严重感染引起的全身炎症引起的全身血管扩张和血管渗漏。脓毒性休克患者的平均动脉压(MAP)通常低于65毫米汞柱，但这不是一个严格的标准，因为许多患者即使值更低，也能维持足够的灌注和器官功能。另一组患者可能需要更高的MAP值，因为他们是慢性高血压，肾血流自动调节曲线右移，他们需要的值在80 mmHg左右，或在中心静脉压高的患者，有腹内高压/腹膜室综合征，颅内压升高，以及其他一些病理状态。低的动脉舒张压(DAP) (< 60mmhg)被认为是血管麻痹的指标。尽管如此，长期低血压的原因与较差的预后有关。然而，它在启动血管加压治疗中的应用尚未无研究。

理解感染性休克

感染性休克是一种分布性休克，尤其是血管麻痹性休克，由诱导性NO合成酶的激活产生，导致血管平滑肌细胞扩张和超极化，使其对α -肾上腺素能刺激反应降低。这通常引起全身性低血压，并随之造成器官灌注障碍。低血压是感染性休克患者死亡最重要的决定因素。低血压的程度和持续时间很重要。较短的低血压持续时间(< 15分钟)通常耐受性良好;然而，长期低血压只会逐渐增加器官功能障碍的发展和死亡风险。基于这一认识，我们认为感染性休克患者管理的首要任务是恢复血流动力学和最初的宏观血流动力学，也许在复苏的直接阶段的第一个血流动力学变量是MAP。然而，重要的是要了解几个生理因素参与了MAP的控制。

 根据欧姆定律，通过电路的压力下降作为流量和阻力的函数;一般来说，我们不测量或考虑器官血流的返流压。在正常情况下，当其小动脉和小动脉张力超过腔内压力时，流向外周的血流停止。不同血管床的临界闭合压力(Pcc)不同，但健康个体的集中血管参数约为40毫米汞柱。这很重要，因为MAP-Pcc代表了实际的器官输入压力。在非常低的压力状态下，如脓毒症，Pcc往往相同或略高于这些特定床的组织或静脉压。重要的是，如脓毒症的情况，如果Pcc变化很大，器官灌注压可能与MAP无关。遗憾的是，在复苏过程中，在床边常规测量Pcc是非常困难的。然而，背压很少是中心静脉压(CVP)，也不会像正压通气那样人为增加CVP，在一个恒定的MAP下导致血流减少。

 然而，体循环压力测量对于鉴别低血压的原因是有用的。在大多数情况下，低血压与心输出量减少有关。然而，在液体复苏的脓毒症患者中，即使动脉压降低，心输出量也经常升高。医生必须知道我们应该采取什么决定因素来改善感染性休克患者的MAP，我们有两个最初的选择:1)静脉输液(IV)和2)血管升压药物。到目前为止，治疗这些病人的方法还没有什么新东西，但也许我们一直以来的治疗方法并不是最好的，循证医学正在教导我们。

感染性休克时液体管理的重要方面

多年来，静脉输液已被用于改善低血压患者的MAP。2001年，Rivers博士提出了一种感染性休克管理方案，即给予30ml /kg的晶体溶液，以实现初始血流动力学稳定，作为早期目标定向治疗的一部分。然而，在2014年至2017年期间，一些研究如ProMISe、ARISE、ProCESS和PRISM研究者表明，使用如此数量的液体进行早期目标定向治疗并不优于更保守的治疗。在脓毒性休克复苏中，适当的补液一直是一个有争议的话题。目前拯救脓毒症运动(SSC)指南建议给予30ml /kg的液体(尽管这是基于低质量证据的“弱”建议)不能适用于所有患者，特别是患有心血管功能障碍或慢性肾病等共病的患者。虽然这一亚组患者可能受益于液体冲击，但液体冲击的量需要个性化。除此之外，并不是所有的病人都处于相同的阶段或处于相同的条件下;其中一些已经被处理过了，在我们接收它们的时候可能会有液体超负荷;在这些情况下，静脉输液不是一种合适的策略。液体过度复苏的并发症进一步延迟了器官恢复，延长了ICU和住院时间，增加了死亡率。这是一个事实，既存的心血管状况仍然是未知的，直到在没有确切病史的情况下进行超声心动图检查。超声设备在许多急诊科和重症监护室并不容易获得，或者工作人员在使用方面没有接受过培训。因此，在急诊室和ICU中，在有监护的临床监测下逐步进行液体复苏，并在静脉输液后开始使用血管升压药物，将是解决感染性休克患者低血压的一种有用和实用的方式。

即使经过几十年的研究，监测液体反应的设备和操作仍然是难以捉摸的。各种监测技术已在临床环境中得到测试和应用，以评估和监测准确或接近准确的给药液量。随着新的、微创的、实时的、可复制的监测技术的出现，人们对危重病人的生理学有了更好的了解，在更均匀的人群中进行研究，以及超声波的使用，已有研究表明，动态血流动力学指标比心率、血压等静态指标更能预测液体反应性。由于这些进展，人们一直在寻求更多更准确地知道哪些病人可以真正从输液中受益，以尽可能少的量获得答案。这一事实与最著名的感染性休克患者管理指南(如SSC指南)的建议形成鲜明对比，SSC指南继续建议至少给予30 ml/kg的晶体。这就提出了这个建议是否对所有患者都有效的问题。一个尺码适合所有人吗?虽然协议指导我们应该遵循的步骤，以管理我们的病人，他们需要定制。脓毒症具有多种表型，无论是休克患者还是非休克患者;因此，趋势是根据我们所拥有的资源，寻求尽可能个性化的治疗方法。

偶尔，低血容量和外周血管张力的降低是感染性休克的两种主要病理生理机制。在这种背景下，当脓毒症和感染性休克患者进入急诊室/ICU时，伴随着液体复苏，通常会开始使用血管升压药物。尽管文献和SSC指南现在建议早期使用血管加压药，但尚不清楚如何早期使用血管加压药。

对于感染性休克和脱水的病人，毫无疑问，液体不足必须补充。例如，可能有呕吐、腹泻、晚期毛细血管渗漏、大面积烧伤、多尿期急性肾损伤、糖尿病酮症酸中毒、高渗状态等症状的患者，都需要一定程度的液体复苏。当病人出现等容时，情况就更加复杂了。我们的想法是使用一种战术，让我们知道他是否能尽快从输液中受益，因为随着时间的推移，对输液作出反应的血流动力学特性会减弱，即使患者在执行不同的策略时似乎对液体有反应。很多情况下，我们可以在不进行进一步监测的情况下进行初始液体负荷300- 500ml来评估可能的反应，但在此之后，更应该重视给药，以避免不必要的、往往是有害的给药。对腹内压升高或ARDS患者静脉输液可能反应的评估和解释可能更加复杂，包括更具体的操作。

在CLOVERS试验中，液体限制组和液体自由组在90天的全因死亡率相似。然而，患者在接受1-3升液体治疗后被随机分为两组。两组严重事件发生率相似。遗憾的是，在随机化之前，没有人评估他们的容量反应程度;因此，在自由输液组中，许多容积无反应的患者接受了大量的液体，而在限制输液组中，许多容积有反应的患者没有接受大量液体。

对循环休克患者进行静脉输液的唯一原因是增加对容量有反应的患者的平均全身充注压力，这样心输出量也会增加。然而，所有输液患者的平均体压升高。Guerin等人表明，液体增加了所有患者的平均体循环压，无论心输出量是否也增加;他们还发现，静脉回流压力梯度仅在前负荷反应患者中增加。另一方面，Monge García等人发现，那些在给药前增加心输出量的患者，在给予容量负荷后，计算出的SVR下降。这可能由于交感神经张力降低和潜在的血液稀释降低层流阻力。因此，只有当心输出量的增加超过血管舒缩性张力的降低时，输液才可能对MAP的增加有潜在的有利作用。在脓毒性休克中，许多患者由于先前的液体复苏(或甚至没有液体复苏)而出现高心输出量，因此使用这一论点来补充更多的液体可能是值得怀疑的。

感染性休克复苏时血管升压药的使用

在脓毒症引起的低血压休克的复苏开始时，使用血管加压药似乎是一个更合适的策略，因为脓毒症休克患者的血管张力有改变，理论上，通过使用儿茶酚胺或非儿茶酚胺类血管加压药改善血管张力，它可以恢复。至少宏观血流动力学方面，包括CENSER在内的多项研究表明，血管加压药使用的越早，血流动力学结果越好，存活时间越长，包括心源性肺水肿和心律失常的发生率越低

早期给予血管加压药，最好是在诊断感染性休克后的第一个小时，可能有多模式作用。可引起前负荷和心输出量的增加，减少前负荷依赖，有助于提高中心静脉压、左心室舒张末期面积、舒张末期总容积、E波等参数，这些参数均为前负荷参数。这可能是由于从内脏循环到下腔静脉的血容量再分配，增加了前负荷，就像静脉输液一样，将血容量从非应激状态转移到应激状态。这似乎有助于感染性休克患者，感染性休克患者的非应激容量异常增加，并有进一步补液过量的风险。除去甲肾上腺素的升压作用增加左室后负荷外，与去甲肾上腺素不同，去甲肾上腺素具有β -肾上腺素能肌力作用，从而改善左室射血分数或速度时间积分(VTI)等收缩功能指标。这可以通过两个潜在的主要参与机制: 1)作用于早期未下调的心肌β1受体; 2)通过增加DAP使冠状动脉灌注压升高。

 另一方面，早期应用血管加压素可以使MAP达到一定的值，这个值根据患者的不同而有所不同，但可以重新招募塌陷的毛细血管，不仅可以改善血流动力学，而且有利于器官流动，从而使不同器官的组织氧饱和度达到。因此，所有这些潜在的好处，最大限度地减少了对过量液体复苏的需要，这大大减少了液体超载的可能性，并增加了生存的机会。在SOAP研究中显示，液体超载是这些患者28天死亡率的最大决定因素之一。Ospina等人证明，延迟使用血管加压药(D-VPs)(即去甲肾上腺素)可导致某些患者在头8小时内给药液量高达50 ml/kg，如果单靠液体恢复MAP和血流。这些D-VPs患者的生存率低于那些接受早期血管升压药物(VE-VPs)的患者。他们还显示，在血管加压启动阶段，以及复苏的前8小时(1100[500-1900]vs 2600[1600-3800] mL, p < 0.001)，静脉血栓- vp患者接受的复苏液显著减少。尽管急性肾功能衰竭的发展和/或对肾脏替代治疗的需求没有什么不同。然而，ve - vp与vp后8和24小时的净流体平衡显著降低有关。与D-VPs相比，VE-VPs与死亡风险显著降低相关(HR 0.31, CI95% 0.17-0.57;P < 0.001)。在包括接受血管升压药物治疗<6 h[44]的患者后，这种相关性也得到了维持。

为了支持这些最近的发现，最近的SSG hour-1 bundle现在建议，当液体给药不足以达到血流动力学复苏目标时，在第一个小时内应用血管加压药。在最近发表的一份报告中，34位专家提出建议，在液体复苏完全结束之前尽早开始使用血管升压药物。这样的实践距离实施还很遥远，因为大多数重症医生只有在完全液体复苏或确定已实现前负荷独立后才开始使用血管加压药。早期血管加压治疗可能对早期感染性休克有益的机制包括早期纠正全身低血压和预防器官灌注过低时间延长。回顾性研究表明，感染性休克初期低血压的程度和持续时间是决定患者预后的关键因素。从一项回顾性研究中可以明显看出，在复苏的前6小时内启动NE，与延迟启动相比，达到65mmhg的MAP目标的时间更短。

感染性休克的低血压患者应尽快开始使用去甲肾上腺素有着多个重要的原因。

——脓毒性休克显示，当NE启动并输液时，达到MAP > 65mmhg的时间明显短于仅当30 mL/kg结晶物未能达到目标MAP时启动NE的时间。如前所述，早期NE输注可通过多种机制增加心输出量。

——对于严重低血压的患者，早期给药NE可通过增加器官灌注压和降低交感神经张力来招募微血管和改善微循环。

——早期给药应防止液体超载。

——因此，早期应用NE可以改善低血压感染性休克患者的预后。

Permpikul等人(CENSER试验)发现，在感染性休克早期使用去甲肾上腺素时，早期使用去甲肾上腺素组从急诊室到达到使用去甲肾上腺素的中位时间显著缩短(93比192分钟;P < 0.001)。早期去甲肾上腺素组6小时休克控制率显著高于早期去甲肾上腺素组(118/155[76.1%]比75/155 [48.4%];P < 0.001)。在28天，两组之间的死亡率没有发现差异。早期去甲肾上腺素组的心源性肺水肿和新发心律失常发生率较低。显然，长期低血压与较差的预后相关。历史上，早期使用NE在脓毒症复苏中，如果没有足够的液体复苏来支持循环血容量，可能会导致病理性微血管收缩。Elbouhy等人在感染性休克患者的急诊室中开始使用5µg/min的NE，并进行液体复苏。达到目标MAP > 65mmhg的时间为2 h，而晚期血管加压组为3 h，液体复苏30 ml/ kg后给予NE。根据目前的证据，临床数据支持感染性休克患者早期使用血管加压药。然而，对于最佳的开始时间并没有达成共识。如果在初始静脉输液5-10毫升/公斤后，患者血压仍然很低，我们建议开始使用NE。

一项对2,849名感染性休克患者的国际多中心回顾性分析表明，在开始输液后1 - 6小时开始NE治疗可能会有更好的结果。这些结果与近期CRT单中心获得的结果形成对比，在诊断感染性休克状态后，早期25分钟(20-30)分钟开始NE治疗获得的最佳结果，与晚期组120分钟(120 - 180)相比。

确定急需NE的病人的一个简单方法是评估动脉张力的外周测量。DAP是交感张力和心率的一个函数。如果DAP < 60mmhg，主要是由于血管张力降低，尤其是心动过速。如此低的舒张压曾被提倡用于血管麻痹。Holder等人发现DAP <52 mmHg可以独立预测感染性休克的早期进展。DAP越低，血管截瘫越大，与死亡率直接相关。Ospina-Tascon等人描述了舒张期休克指数(DSI)，即心率与DAP的比值(DSI=HR/DBP)。DSI >2.2与感染性休克的死亡率较高相关;得到的值越高，死亡率越大。因此，在这种情况下，即使没有中心静脉通路，测量低DAP也应提示紧急启动NE。

然而，必须记住的是，在某些情况下，舒张压可能很低，但这并不与感染引起的血管麻痹有关，其中有:长时间卧床休息、脱水、酒精摄入、激素缺乏和其他内分泌功能障碍，如月经期间甲状腺功能低下或失血过多、怀孕、过敏反应、贫血(维生素B、铁、叶酸缺乏症)、主动脉动脉瘤、主动脉瓣反流、药物(β和α受体阻滞剂、勃起功能障碍药物、三环类抗抑郁药，帕金森氏症药物，利尿剂)，甚至在一些感染性休克的患者中，这些情况也可能出现，它们不得不让我们认为血压目标可能比通常的要低。

早期血管加压药治疗的副作用

SSC指南建议，如果低血压没有得到纠正，或甚至在输液过程中，开始使用血管加压药，但我们知道，动脉低血压是死亡率的直接决定因素，就时间而言，动脉低血压可以使用血管加压药更快地纠正，了解这些病人没有体液流失，那么我们真的应该先给他们补充液体吗?

在复苏初期开始补液和血管加压药物以尽早达到65mmhg的目标，可能会“隐藏”潜在的液体不足，尽管提高了MAP，但仍会进一步促进组织低灌注。这种早期NE的策略可能掩盖了共存的低心输出量(CO)值。血管内容量需要足够，以维持静脉回流，增加血管舒缩张力，以增加MAP而不引起组织低灌注。然而，在复苏阶段期间和之后过量的液体是众所周知的有害情况。

早期液体治疗和去甲肾上腺素的联合

早期液体治疗和去甲肾上腺素的结合，很可能是在第一个小时，有治疗合并感染性休克病人有着潜在的优势，这些病人的体循环平均充盈压比单独液体治疗更加快速升高，因此，在设置更高的MAP下，在容量有反应患者中获得更好的CO；纠正低血压和低灌注也比单独的液体治疗和升压药更有效；减少了液体超负荷的可能性；可能提高组织氧合，虽然这还未被证实；使得感染性休克病人死亡率和治病率更低。

去甲肾上腺素不能使用时的升压药选择

《2021年SSC指南》提到了在不能使用甲肾上腺素的情况下升压药的选择。“肾上腺素或多巴胺可以作为替代品，但我们鼓励努力改善去甲肾上腺素的可用性。当使用多巴胺和肾上腺素时，应特别注意有心律失常风险的患者。对于使用去甲肾上腺素治疗的成人脓毒性休克患者，MAP水平不足，我们建议增加血管加压素而不是增加去甲肾上腺素的剂量(弱推荐，中等质量证据)。加压素通常在去甲肾上腺素剂量在0.25 ~ 0.5 μg/kg/min范围内开始使用。对于患有感染性休克的成年人，尽管使用去甲肾上腺素和抗利尿激素，MAP水平仍然不足，我们建议添加肾上腺素(弱推荐，低质量证据)”。

然而，当去甲肾上腺素可用时，感染性休克患者使用肾上腺素或多巴胺是为那些除了低血压外，还有低心输出量，与低血容量无关，但心脏功能改变的患者保留的。

早期血管加压素启动对感染性休克患者临床结局的影响仍不确定。一项对感染性休克患者早期使用抗利尿激素的meta分析显示，使用血管加压素与降低短期死亡率、新发心律失常、缩短ICU住院时间或住院时间无关，但它确实减少了RRT的使用。Gordon等人(VANISH试验)比较了早期血管加压素与去甲肾上腺素对感染性休克患者肾衰竭的影响，发现在感染性休克的成人患者中，早期使用血管加压素与去甲肾上腺素相比并没有改善无肾衰竭天数。然而，其他研究人员，如Rydz等人发现，在感染性休克中早期启动血管加压素可降低住院内全因死亡和/或器官功能障碍的风险。那么，血管加压素是否适用于所有患者?Nakamura等人发现，血管加压素负荷可预测感染性休克患者对持续给药的反应。给予血管加压素1u负荷量，随后以1u /h持续给药。他们将有反应的患者定义为在加压素负荷后1分钟内MAP增加>18 mmHg。这些患者使用血管加压素有有益的结果。

图1：基于目前证据，感染性休克静脉输液和早期血管升压药的合理方法和管理。IV：静脉；CVC：中心静脉导管；PVC：外周静脉导管。

糖皮质激素还有用吗？

 虽然没有确凿的证据表明常规使用糖皮质激素可以改善感染性休克患者的生存，但最近的一项荟萃分析显示，糖皮质激素可以帮助缩短脓毒性休克的逆转时间。氢化可的松是一种糖皮质激素，表现出最好的效果。对于给药的最佳时间、血管加压素剂量、给药时间以及是否应个性化给药，目前尚无共识。然而，SSC指南建议开始使用氢化可的松200 mg/天，每6小时一次，如果感染性休克患者在液体复苏后无法稳定下来，需要使用血管升压药物（肾上腺素或至少开始4小时后肾上腺素≥0.25 McG /kg/min)。目前，在开始使用另一种升压药物治疗时，还没有关于皮质类固醇使用的建议。

开始外周血管使用血管升压药？

对于感染性休克的成人，SSC建议从外周血管开始使用血管升压药物来恢复MAP，而不是推迟到中心静脉通道安全后才开始使用。最近的一项前瞻性临床试验中，1000多名患者采用外周静脉输液方式输注去甲肾上腺素，未发现不良事件。因此，一个不需要等待中心静脉进入端口开始去甲肾上腺素输液。遗憾的是，尽管有这些数据，关于中心静脉导管给药的时间和剂量还没有共识。

许多关于早期血管加压素使用的问题仍然没有答案。首先，对于低血压脓毒症患者，是否先给药后补液更好，或者补液和补液是否应同时给药，尚不清楚。我们倾向于同时给药，但以丸剂的形式给药，15分钟后评估效果。其次，目前还不清楚应该使用哪种血管升压药物。去甲肾上腺素是主要的血管加压素，但血管加压素、多巴胺和血管紧张素-2是有效的血管加压素，具有不同的血管床血管加压素类型。这将我们引向另外两个领域:作为感染性休克初始治疗的一部分，个体化使用血管加压药和广谱血管加压药治疗。也许所有这些策略都是合适的，只要液体疗法是个性化的，因为一些看似简单的输液可能会成为一个非常复杂的过程，如果操作不当，会给患者带来灾难性的后果。提前确定休克患者的容量反应性是明智的。

结论

基于目前的证据，在液体反应性低血压感染性休克患者中，早期使用去甲肾上腺素及其联合少量静脉输液似乎是一种安全的策略，与血管加压开始前大容量输液相比，管理效果更好。血管加压疗法对于感染性休克患者应尽快启动。