从临床证据到临床实践，畅谈奥希替尼一线治疗

FLAURA研究显示，在EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中，与标准EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）10.2个月的中位无进展生存（PFS）相比，奥希替尼组中位PFS达到前所未有的18.9个月。基于这一研究结果，奥希替尼获批用于一线治疗，且越来越多的临床指南推荐其作为EGFR敏感突变NSCLC的一线优选方案。今年ESMO年会上，FLAURA研究的OS结果即将公布，并有望取得阳性结果。从临床证据和临床实践两个方面，畅谈奥希替尼一线治疗。

赵军教授，北京肿瘤医院胸部肿瘤内一科副主任，内科教研室主任，北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员，中国抗癌协会呼吸内镜分会委员，精准医学与肿瘤康复专委会常委，中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员，ASCO、CSCO会员，《肿瘤防治研究》杂志编委，《中国肿瘤临床》杂志审稿专家 ，Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家。

Ronald B. Natale教授，美国国家肺癌研究项目主任，Samuel Oschin 综合肿瘤研究所肺癌临床研究项目主任，在肺癌及生殖泌尿系统肿瘤领域被认为是顶级癌症专家之一，发表250余篇文章及摘要，参与编着多部书籍肺癌章节。

ESMO、JSMO和NCCN等相关指南均推荐奥希替尼作为EGFR敏感突变NSCLC一线治疗方案，其中NCCN指南中奥希替尼是一线治疗的唯一优选推荐方案，这是基于前瞻性的随机临床研究FLAURA研究的结果。FLAURA研究比较了一线奥希替尼和第一代EGFR-TKI的疗效。结果显示，两组的客观缓解率（ORR）分别约为80% 和 76%。最值得一提的是奥希替尼组的中位PFS几乎翻倍，达到18.9个月，而第一代EGFR-TKI的中位PFS在各项既往的临床研究中都仅为10个月左右。正是基于PFS获益如此显着，各大指南相继推荐奥希替尼作为EGFR突变患者的优选一线治疗方案。此外，奥希替尼组不仅疗效得到明显提高，还观察到毒副作用的显着降低，正因为奥希替尼的高选择性，皮疹、腹泻等不良反应的发生率更低。

正如Natale教授所言，奥希替尼用于EGFR突变患者一线治疗的选择依据之一就是非常重要的研究——FLAURA研究，这项研究对比了奥希替尼和第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，奥希替尼组的客观缓解率更高，PFS也显着延长，达18.9个月。此外，奥希替尼在安全性方面也更有优势，毒性明显低于第一代EGFR-TKI。目前，国际上多个指南均推荐奥希替尼可作为EGFR突变NSCLC患者的一线优选治疗方案。

在美国，大多数的医生会遵循指南，会优先推荐奥希替尼用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。当然，要使全美所有的肿瘤医生群体都认识并理解FLAURA研究结果的重要性需要一些时间。但了解该研究的美国肿瘤医生群体几乎都会一线选择奥希替尼，而且奥希替尼已经获美国FDA批准用于一线治疗，且纳入医保。据我所知，目前美国对于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，有50%~60%的患者会使用到奥希替尼。

临床实践中，对于所有EGFR突变NSCLC患者，我都常规推荐奥希替尼作为一线治疗。

临床实践中的治疗推荐均是基于临床研究的循证医学证据。如果一个药物具有更好的有效率、更长的无进展生存、更大延长总生存的可能性、更低的毒性，我想医生自然会推荐其用于大多数的患者的治疗，甚至所有患者的治疗。（奥希替尼最终OS的结果今年即将发布）。

目前奥希替尼在中国获批的是二线治疗适应证，一线适应证即将获批。因此，虽然FLAURA研究数据非常好，但在国内的一线应用还是受到一定的限制。第二个原因是，由于经济负担因素，有部分患者没有选择奥希替尼作为一线治疗。随着医保的不断推进，特别是一线适应证的即将获批，奥希替尼将更广泛地用于一线治疗。就目前而言，第一代和第二代的阿法替尼已经纳入医保，可能是大多数患者的选择。但在不考虑经济因素的情况下，特别是对于脑转移、脑膜转移的患者，要求药物毒性低的患者，优先推荐奥希替尼作为一线治疗。

FLAURA研究一线治疗进展后的治疗数据分析具有重要的临床实践意义，可以指导临床医生进行方案选择。在接受厄洛替尼和吉非替尼治疗后进展的患者中，通常人们设想会有50%~60%的患者会出现T790M突变并接受二线奥希替尼治疗，但实际生活中，在能接受二线治疗的患者里只有72%~86%会选择医生推荐的治疗方案。所以值得我们重视的是，虽然我们认为对于T790M突变的患者应该常规使用奥希替尼，但临床试验对于患者的后续治疗分析却暴露了很多问题。吉非替尼/厄洛替尼治疗组中，超过15%的患者在能接受二线治疗前死亡，而数据截止分析时，吉非替尼/厄洛替尼组中还有14%患者的二线治疗方案未确定，可能需要等待T790M突变检测的结果。在等待检测结果的过程中，一些患者仍有因为疾病恶化而丧失接受二线治疗的风险。所以在临床实践中，也许一些医生会先选择费用较低的一代EGFR-TKI作为一线治疗，计划在进展后出现T790M突变后再使用奥希替尼治疗，这样的策略是纯粹从经济学的角度去考虑的，在真实世界临床实践中，这一方案将患者置于了非常被动的处境，许多患者会失去二线治疗的机会，比如一线治疗疾病进展迅速、无法获取肿瘤组织进行T790M突变检测，无法进行ctDNA检测等。我认为FLAURA研究中的吉非替尼/厄洛替尼组中如此多患者不能一线进展后使用到奥希替尼的情况反映了真实世界现状。所以基于奥希替尼更高的有效率、更长的PFS和可能获益的OS，我个人强烈推荐其作为一线治疗，我并不认可第一代EGFR-TKI序贯奥希替尼治疗模式的经济学优势，这一方案患者需要承担的风险太大了。

在FLAURA研究中，研究者细致分析了一线治疗进展后患者的治疗情况，有些患者接受了化疗，只有不到一半的患者进行了T790M突变检测。T790M突变阳性的患者可考虑接受奥希替尼治疗，但由于无法获取标本、疾病进展或死亡等情况的发生，部分患者失去了二线治疗的机会。在不考虑经济因素的前提下，应该更关注患者的长期生存，而长期的生存获益是基于患者能够接受更多、更长时期的治疗。PPO的数据显示，PFS1、PFS2、首次接受后续治疗或死亡的中位时间，奥希替尼组均明显优于一代EGFR-TKI。FLAURA研究进展后的数据分析虽然是后续治疗的一个追踪报道，但这些接近于真实世界的数据显示，一线使用奥希替尼会给更多的患者带来生存获益。因此，在不考虑经济因素的情况下强烈推荐奥希替尼作为一线治疗。

FLAURA初步的随访数据分析显示OS有获益趋势，目前的OS的中期分析显示奥希替尼组获益有统计学显着差异。但是在第一次分析时，两组中死亡患者比例较低，大部分患者仍在接受一线治疗，尚未进展。所以非常期待今年秋季FLAURA研究的OS结果公布。假如FLAURA研究OS获得阳性结果，那么我认为指南将被改写，一线奥希替尼将从优选推荐变为新的标准一线治疗，在肿瘤学史上只要被临床研究证实了总生存获益的治疗方案会自动成为新的标准治疗，因此我认为奥希替尼将成为EGFR敏感突变NSCLC优选、新的标准一线治疗方案。

FLAURA研究的OS数据在不久的将来会进行公布。就目前而言，前期PFS数据和后期的PPO数据均显示，奥希替尼相对于一代EGFR-TKI药物，显示出持续生存获益的趋势，且两组对比的HR值相对较小，这从另一个角度说明获益是非常明显的。坚信奥希替尼一线治疗OS会获得阳性结果，这将会给临床实践带来重要意义和影响。目前，达克替尼已获得阳性OS结果，如果奥希替尼能进一步延长患者的OS，未来可能会取代其他EGFR-TKI作为一线治疗最重要的选择之一。

奥希替尼联合其他治疗有一定的前景。第一，奥希替尼耐受性好，是联合治疗的理想药物选择。第二，进一步评估奥希替尼的耐药机制可以发现，小于20%的患者进展后仍存在EGFR敏感突变，80%的患者会产生其他信号通路的激活，即患者接受奥希替尼治疗后，几乎可以抑制EGFR信号通路。因此非常有必要考虑奥希替尼联合其他药物治疗，以进一步优化奥希替尼的疗效。

第三，化疗是最直接和简单的联合策略，既往第一代EGFR-TKI联合化疗的研究显示，两药联合使用优于两药序贯治疗。Natale教授领衔的一项入组患者近50例的小型II期研究中，评估厄洛替尼联合化疗的疗效，结果显示患者的5年生存率超过30%，且一半以上的患者表现为中枢神经系统（CNS）进展，而非全身进展，并且最终患者因为无法长期控制颅内病灶而死于中枢神经系统进展。总体来看，EGFR突变晚期患者的5年生存率超过30%是非常不错的结果。奥希替尼可以有效预防中枢神经系统进展，目前奥希替尼联合化疗的研究数据有限，相信今年年底将会开展相关研究。

第四，也可考虑奥希替尼与其他药物的联合治疗，以进一步提高奥希替尼的疗效。有研究显示，约40%的患者存在BCL2（参与细胞凋亡）高表达，即使接受奥希替尼治疗的EGFR敏感突变细胞发生凋亡，也有部分细胞通过高表达BCL2抵抗治疗相关的细胞凋亡。目前开发的一些BCL2抑制剂，可以杀伤相关细胞，有可能会提高奥希替尼的疗效。总体上，未来将有很多有前景的研究开展，也期待能参加这些临床试验。

第一代EGFR-TKI和化疗、抗血管生成治疗的相关联合研究显示，联合治疗可以延长第一代EGFR-TKI的PFS。目前，奥希替尼在中国的应用经验相对较少，一线治疗采取联合治疗方案是否更好，国内应该有一些专家正在进行相关的研究，但多数研究主要针对耐药的患者。奥希替尼一线能否联合贝伐珠单抗或国产药物比如阿帕替尼和安罗替尼？联合治疗能否真正的延长奥希替尼的PFS？这有潜在的可能性，因为从机制看VEGFR和EGFR通路之间存在协同作用。非常期待国产的抗血管药物（一些小分子口服TKI）联合奥希替尼的疗效。