Blood Adv：边缘区淋巴瘤诊断时存在M蛋白对结局的影响

MZL的M蛋白影响

边缘区淋巴瘤(MZL)可分为3种特定亚型：结外粘膜相关淋巴组织MZL（EMZL或MALT淋巴瘤）、脾MZL(SMZL)和淋巴结MZL(NMZL)，高达25%的SMZL、35%的EMZL/MALT和未指明比例的NMZL可产生单克隆副蛋白（M蛋白，包括IgG、IgM、IgA）。但既往关于产生M蛋白的MZL患者的研究规模较小，无法进行详细分析，且关于MZL肿瘤为什么产生M蛋白而其他肿瘤不产生M蛋白、以及该特征是否具有任何预后意义的数据也有限。

鉴于缺乏关于MZL中M蛋白相关性的数据，俄亥俄州立大学Narendranath Epperla教授在美国的大型队列中评估了诊断时M蛋白对MZL患者结局的影响，近日发表于《Blood Advances》。

研究结果

该研究为回顾性队列研究，纳入美国11家中心的成人MZL患者，患者需在一线治疗前有M蛋白信息，可以是血清蛋白电泳(SPEP)、免疫固定(SIFE)或游离轻链(FLC)分析显示游离κ/λ比值异常。

基线特征

共纳入547例MZL患者，其中173例(32%)在诊断时可检测到M蛋白，而374例(68%)未检测到。在有M蛋白患者中，56%(n=97)为IgM，31%(n=53)为IgG，3%(n=5)为IgM和IgG，5%(n=9)为IgA，5%(n=9)仅为循环游离轻链。90%(n=155)的患者M蛋白可定量，48%(n=74)为<0.5g/dL，20%(n=31)为0.5-1.5g/dL，20%(n=31)为1.6-3g/dL，12%(n=19)为>3g/dL。有M蛋白组诊断时的中位年龄为65岁，而无M蛋白组为62岁(p<0.01)。在有M蛋白组内，EMZL患者占比最高(50%)，其次为NMZL(28%)和SMZL(22%)。与无M蛋白的患者相比，诊断时有M蛋白的患者体能状态明显更差，更常为晚期淋巴瘤，白蛋白更低，更常接受联合免疫化疗而非其他方式治疗。整个队列中最常见的免疫化疗方案为BR(n=110)，其次为R-CHOP(n=25)和R-CVP(n=16)。本研究中72%的患者在诊断时接受了骨髓活检以进行充分分期。表1根据是否存在M蛋白总结了患者人群的基线特征.

缓解率

接受R单药治疗的有M蛋白组与无M蛋白组患者的总缓解率分别为64%(n=46)和83%(n=143)；而接受免疫化疗的患者分别为82%(n=55)和91%(n=83)。接受R单药治疗的M蛋白组与无M蛋白组相比，相应的完全缓解率分别为50%(n=23)和64%(n=91)；而接受免疫化疗的患者分别为69%(n=38)和79%(n=66)。

PFS

有M蛋白组一线治疗后的中位PFS为3年，无M蛋白组为6.8年（对数秩p<0.001；图1）。有M蛋白组的3年和5年PFS估计值分别为51%和42%，而无M蛋白组分别为73%和60%（对数秩p<0.001，图1）。

在接受系统治疗的患者的单变量Cox模型中(n=402)，与PFS较差相关的因素包括存在M蛋白、年龄、ECOGPS≥1和LDH>ULN，而EMZL（与NMZL的参考水平相比）和接受一线免疫化疗（与利妥昔单抗单药治疗相比）与更优的PFS相关（表2）。在多变量Cox模型中校正这些因素后，存在M蛋白仍与PFS显著较差相关（HR=1.74，95%CI=1.20-2.54，p=0.004，表2）。

亚组分析

不同亚型（IgM、IgG、IgM和IgG、IgA）和游离轻链M蛋白患者之间的中位PFS无显著差异（中位数分别为2.9年vs2.1年vs2.9年vsNRvs2.9年，p=0.80，图2A）。此外，基于M蛋白定量水平的PFS也无差异（<0.5、0.5-1.5、1.6-3.0和>3.0g/dL的中位数分别为2.9vs2.1vs4.9vs2.9年，p=0.87，图2B）。

鉴于与接受一线全身治疗相关的PFS不同（R单药治疗的PFS显著短于免疫化疗），作者进一步评估了M蛋白在分别接受R单药治疗和免疫化疗中的预后价值。在接受R单药治疗的患者中，存在M蛋白与PFS显著缩短相关（中位1.8年，无M蛋白组为5.1年，p<0.001，图3A）；而在接受免疫化疗的患者中，两组之间的PFS无显著差异（分别为中位4.9年和6.8年，p=0.15，图3B）。此外在接受BR（最常见的免疫化疗方案）的亚组中，根据诊断时是否存在M蛋白的PFS无差异（分别为中位6.1年和未达到，p=0.29）。

鉴于MZL组织学亚型之间存在显著的临床和治疗差异，作者分别检查了每种组织学中M蛋白的存在与PFS之间的相关性。EMZL患者中，诊断时有M蛋白的PFS显著低于无M蛋白的患者（中位6.1年vs7.4年，p=0.01），在NMZL中观察到相似的相关性（分别为中位2年和6.8年，p=0.03）；虽然SMZL亚组的相关性方向一致，但PFS差异并不显著（分别为2.9年和4.7年，p=0.11）。

由于M蛋白的存在对EMZL和NMZL的PFS有显著意义，作者在校正了已知的预后评分系统后进一步探索了M蛋白的意义。在接受系统治疗的EMZL患者(n=210)中，校正MALT淋巴瘤国际预后指数（MALT-IPI）后，存在M蛋白仍显著(HR=1.77，95%CI=1.08-2.90，p=0.02)。

从诊断到治疗的时间

有或无M蛋白组之间从诊断至开始任何治疗（系统和局部）的时间无显著差异。M蛋白组与无M蛋白组在1年、3年和5年时开始治疗的患者百分比分别为91%vs88%、97%vs95%和99%vs99%(p=0.06)。单独关注从诊断到开始系统治疗也观察到了类似的趋势，有M蛋白组与无M蛋白组在1年、3年和5年时开始治疗的患者百分比分别为90%vs87%、97%vs94%和99%vs99%(p=0.12)

累积复发率

在接受局部治疗（手术或放疗）的1期患者（n=96；有M蛋白=20，无M蛋白=76）中，共有14例复发，其中有M蛋白组8例(40%)，无M蛋白组6例(8%)。接受局部治疗的1期患者中，有M蛋白组的累积复发率较高，但未达到统计学显著性（p=0.05），3年和5年复发率分别为16%vs9%和35%vs14%。

累积组织学转化率

有15例转化事件，其中有M蛋白组12例，无M蛋白组3例。整个队列中3年和5年时累积转化率分别为2%和3.5%。有M蛋白组的累积转化率显著高于无M蛋白组，3年和5年转化率分别为4.9%vs0.6%和7.9%vs1.2%（p=0.001，图4）。

OS

M蛋白组和无M蛋白组的OS无差异（两组的中位OS均未达到，p=0.23），包括在一线中接受系统治疗的患者（p=0.65）。所有MZL亚型中均观察到相似结果：EMZL（p=0.40）、NMZL（p=0.69）和SMZL（p=0.68）。

M蛋白与POD24的关系

由于POD24（开始全身治疗后24个月内疾病进展）是MZL的独立预后因素，作者评估了M蛋白和一线系统治疗与POD24的相关性。无论是否接受一线全身治疗，有M蛋白的MZL患者的POD24累积发生率均高于无M蛋白的MZL患者（R单药治疗分别为54%vs26%；免疫化疗分别为27%vs16%）。

总结

这项多中心回顾性队列研究是第一项报告 NMZL 亚型中 M 蛋白发生率、并根据 M 蛋白的类型和数量显示预后意义的研究，评估了 MZL 患者诊断时 M 蛋白的影响，并进行了几项重要观察。首先，诊断时有 M 蛋白的患者的 PFS 低于无 M 蛋白的患者。其次，基于诊断时 M 蛋白的类型或数量，PFS无差异。第三，与无 M 蛋白组相比，接受 R 单药治疗的 M 蛋白患者的 PFS 显著缩短，但接受免疫化疗（包括BR）的患者的 PFS 无显著差异。第四，在诊断时存在 M 蛋白的情况下，局部治疗患者中1期疾病的累积复发率较高，但由于样本量较小而未达到统计学显著性。最后，诊断时有 M 蛋白的患者发生组织学转化的风险显著高于无 M 蛋白的患者。

由于在接受BR的患者中未观察到与 M 蛋白存在相关的 PFS 差异，因此在该组中免疫化疗可能是优于利妥昔单抗单药治疗的首选方法，但仍需要进一步探索。也需要进一步探索产生 M 蛋白与不产生 M 蛋白的肿瘤之间可能存在的生物学差异。

此外，本研究患者中诊断时32%存在M蛋白，EMZL患者中为27%，NMZL为40%，SMZL为35%；EMZL和SMZL中有M蛋白患者的比例高于既往报道。

参考文献

EpperlaN,etal.Impact of monoclonal protein at diagnosis on outcomes in marginal zone lymphoma:A multicenter cohort study.Blood Adv.2023 Jun 14;blood advances. 2023010133. doi:10.1182/bloodadvances.2023010133.