Mol Psychiatry ：酸血症中的智力障碍和自闭症：涉及线粒体生物学失调的生物标志物行为研究

丙酸血症 （PA） 是一种常染色体隐性遗传病 ，由 PCCA 或 PCCB 中的致病变异引起，这些变异编码线粒体局部酶丙酰辅酶 A 羧化酶 （PCC） 的亚基。PCC缺乏会导致有毒代谢物（如丙酰肉碱和2-甲基柠檬酸）积累、线粒体代谢中断和信号通路失调。

PA 与神经发育障碍有关，包括智力障碍 （ID） 和自闭症谱系障碍 （ASD）。然而，这些结果的相关性和机制仍然未知。使用参加专门自然史研究 （n = 33） 的 PA 参与者子集的数据，我们探索了神经发育表型与实验室参数之间的关联。

这篇研究依靠在 NIH 临床中心进行的一项自然史研究中，利用一组表征良好的深度表型 PA 参与者，探索生化参数与神经发育表型之间的相关性，以获得对 PA 患者 ASD 和 ID 的新见解。该分析的目的是确定一组可能有助于预后的预测性生物标志物，并评估干预措施对神经表型的影响。

表1列出了纳入的受试者特征，20 名 （61%） 受试者接受了 ID 诊断，31 名接受全面评估的受试者中有 12 名 （39%） 被诊断为 ASD。ID 的诊断、较低的满量程 IQ（样本平均值 = 65 ± 26）和较低的适应性行为综合评分（样本平均值 = 67 ± 23）与几种生物标志物相关。

本研究纳入的临床变量是通过文献综述或先前对NIH PA完整队列中~500个变量的分析确定的，进行了临床、生化、分子的研究，接着评估神经发育。

鉴于该队列的年龄和能力范围，采用了认知测试的层次结构（括号中的年龄范围）：Mullen 早期学习量表（出生 - 68 个月），差异能力量表（30 个月 - 17 岁 11 个月），韦氏学前和小学智力量表（30 个月 - 7 岁 7 个月），儿童韦施勒智力量表（6 岁 - 16 岁 11 个月）， 韦氏成人智力量表（16-90 岁）、韦氏缩写智力量表（6-90 岁）。使用 Vineland 适应性行为量表第二版的家长访谈表评估适应性行为。统计分析上，使用描述性统计对表型特征进行总结，构建了一系列线性模型，从给定的生物标志物预测给定的神经心理学特征。对于连续性结局，预期分布是正态分布的，残差图的目视检查用于指导对相关假设的评估。

Fig. 1 Neurocognitive outcomes in PA are associated with biomarkers linked to the mitochondrial dysfunction and the severity of PCC deficiency.

从图1结果可以看到，PA 的神经认知结果与与线粒体功能障碍和 PCC 缺乏严重程度相关的生物标志物相关。个体是否在PCCA或PCCB中具有致病性变异与FSIQ或ABC评分无关，但与PCCA中具有变异的参与者相比，PCCB中具有双等位基因致病变异的参与者的ID诊断几率更高（观察到的概率为75% vs 38%;OR = 5.5[1.2， 30]）。

血浆丙酰肉碱、血浆总 2-甲基柠檬酸、血清促红细胞生成素和线粒体生物标志物血浆 FGF21 和 GDF15 浓度越高，ID 特征越严重。只有两个参数，即血清促红细胞生成素增加和血浆谷氨酰胺减少，与 ASD 相关。血浆甘氨酸是 PA 的决定性特征之一，与 ID 或 ASD 均无意义关联。因此，虽然在 PA 队列中普遍观察到 ID 和 ASD，但只有 ID 与代谢参数密切相关。

这篇文章的结果表明，疾病严重程度和相关的线粒体功能障碍可能在 PA 的 CNS 并发症中发挥作用，并确定潜在的生物标志物和候选替代终点。

文献出处：

Shchelochkov, O.A., Farmer, C.A., Chlebowski, C. et al. Intellectual disability and autism in propionic acidemia: a biomarker-behavioral investigation implicating dysregulated mitochondrial biology. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02385-5