反复注射肉毒毒素，会使得肌肉纤维化吗？

Hey guys，肉毒毒素是麻醉和康复环境中常用药品，其麻痹肌肉和减少肌肉纤维大小的能力是众所周知的。最近的一项研究调查了高剂量肌肉注射肉毒毒素对肌肉组织的影响。使用同步辐射X射线断层显微镜对肌肉进行三维成像，显示原纤维和非原纤维组织的微观结构变化（图1）。这是在超声检查中观察到的。使用高回声咬肌的纤维组织是活跃的，收缩最小（视频1）。这导致原纤维组织的体积分数降低，非纤维组织增加，并伴有线性肌肉组织结构的丧失。此外，基因表达分析显示，注射肉毒毒素的腿中有几个基因显著上调，而只有一个基因显著下调。这些发现得出结论，高剂量肌肉注射肉毒毒素会对肌肉组织造成微观结构损伤。

作者认为，重复注射肉毒毒素会导致咬肌体积减少，这相当于高剂量肉毒杆菌神经毒毒素的效果。此外，在超声检查中，咬肌经常出现高回声。在这项研究中，作者将观察到的肌肉纤维损失和非纤维组织的增加称为“纤维化”。应仔细考虑这些发现对反复向咬肌注射肉毒毒素的患者的临床意义。这项研究意义重大，因为它为临床医生提供了使用超声引导下的咬肌注射的指导，这有助于避免部分纤维化等不良影响。这也表明肉毒毒素注射可能对完全纤维化的肌肉腹部没有影响。

视频1截图

材料和方法

本研究根据《赫尔辛基宣言》中概述的原则进行，并获得了机构审查委员会的批准（批准号：2-2017-0023；批准日期：2017年6月22日）。所有患者都接受了超声观察，在接受肉毒毒素治疗之前，他们被要求提供他们以前注射咬肌肉毒毒素的详细经历。该研究共包括583名患者（540名女性和43名男性），他们曾在2017年2月至2020年5月期间接受过多次咬肌肉毒毒素注射。该研究包括9名咬肌纤维化患者。所有患者都同意进行这项研究。对每位患者进行超声（E-Cube platinum，股份有限公司Alphinion，带8-17×线性换能器）分析，观察重复注射肉毒毒素后咬肌全部和部分纤维化。在纵向和横向扫描过程中，超声换能器位于咬肌的中点，覆盖咬肌的前后边界、插入和起点。在超声图像中，纤维化区域的特征是多云、灰色，与正常的低回声肌肉区域相比，收缩减少。此外，作者能够在超声图像中识别出深下肌腱是一个独特的、线性的、更亮的（高回声）结构。这些鉴定由两名皮肤科医生进行。

图2

结果

本研究结果表明，在反复治疗的患者中，肌肉纤维化通常发生在咬肌后部和深层。据观察，这种纤维化受到咬肌深下肌腱的影响。然而，在某些情况下，在整个肌肉中观察到纤维化，包括浅表、深部或两个区域。重复注射是为了满足亚洲人的偏好，他们倾向于选择更窄的双生子长度，从而导致正面视野中的下巴更窄。在540名女性患者中，9名患者出现纤维化组织，而在多次注射肉毒毒素后，没有男性患者出现纤维化图像。583名患者接受了超声检查；然而，本研究仅包括9例经超声诊断为纤维化的病例。这导致发病率为1.5%。

病例1

一名33岁女性，在过去的5年内，每6个月会重复注射肉毒毒素 1词。进行超声检查以观察患者的情况（图2A，横向视图）。医生建议患者每6个月打1次针。如图2A所示，在咬肌后部观察到纤维化，这可能是由多次深部和浅部注射引起的，包括深部下部的注射。在许多情况下，前部似乎没有注射那么多，与后部相比形成了鲜明的对比。

病例2

一名41岁的女性每年接受重复性肉毒毒素注射，持续7年。超声检查（图2B，横截面图）显示，咬肌后部下部仅有纤维化。这可能是由于注射通常只在深层进行，接触骨表面，深层下肌腱出现在后纤维的右侧。

图3

病例3

一位71岁的女性每5个月-1年接受一次重复的肉毒毒素注射，为期10年 年。进行超声检查以评估患者的病情（图3；横向视图（A）和纵向视图（B））。在图3A中，咬肌的横向视图显示了肌肉浅层和深层的纤维化。如图3B所示，咬肌的纵向视图显示浅层和深层都有高回声区域。

病例4

对一名56岁女性进行超声分析，该女性每隔4至1.6年重复肉毒毒素注射1次，一共8年。结果如图4A所示，显示了咬肌中部部分纤维化的横向视图。深部下肌腱可见，分为浅部肌肉和深部肌肉。此外，在后部观察到均匀的回声，这可归因于部分腮腺。

图4

病例5

一位60岁的女性患者每隔7个月至1 年重复一次肉毒毒素注射，为期3年。使用超声检查，显示咬肌中部的部分纤维化，具有高回声外观（图4B）。深部下肌腱可见，似乎将浅部和深部肌肉分开。此外，后部显示腮腺部分纤维化，回声均匀。

病例6

女性，64岁，每间隔9个月至1.2年接受了重复肉毒毒素注射1次，持续5年，使用超声检查（图5A，横截面图）。超声分析显示部分纤维化，咬肌深腹出现高回声。然而，肉毒毒素并没有影响浅表的咬肌。深下肌腱是通过划分浅肌层和深肌层来识别的。

病例7

女，69岁，每隔10个月至1.4年接受重复肉毒毒素注射1次，共持续4年，使用超声检查观察到（图5B，横截面图），显示咬肌深部和浅部完全的肌肉纤维化，具有均匀的高回声外观。咬肌的深层下肌腱由于纤维化而无法识别。肌肉纤维化似乎比均匀的腮腺纤维化更为低回声。

图5

病例8

女性，62岁，每隔6个月-2年接受重复注射肉毒毒素1次，已经6年了，使用超声波进行观察（图5C，横向视图）。图像显示咬肌后部的部分肌肉纤维化，伴有分层低回声。肌肉纤维前部表现正常，腮腺表现出均匀的回声。

病例9

女，46岁，间隔7个月至1.5年接受1次肉毒毒素注射，持续7年，使用超声检查进行评估。横向视图（图5D）显示咬肌后部部分肌肉纤维化，图像上可见高回声针尖。患者接受了反复的盲注射，这经常导致肌肉前部覆盖不足，因为通常的做法是避免在咬肌前注射，同时考虑到笑肌的存在。

讨论

Li等人最近报道了肉毒杆菌神经毒蛋白导致肌肉纤维化。然而，作者观察到肌肉纤维化是由于肌肉萎缩引起的；然而，正如组织学检查所证明的那样，肌肉纤维保留了它们的功能。根据作者的临床经验，作者观察到传统的盲注射技术可能并不总是产生预期的效果。咬肌是一个复杂的结构，由混杂的肌肉纤维和分隔的腱部分组成。作者认为，传统深部注射技术导致的肌肉纤维萎缩可能只发生在纤维化的肌肉腹部，这会使患者感到治疗无效。

作者的研究表明，从业者应该使用超声波来评估咬肌和部分纤维化咬肌中未纤维化的目标区域。对于完全纤维化的肌肉，从业者不应该注射肉毒毒素，因为它们无效。纤维化图像主要在咬肌的深层观察到，这是因为许多文献和教科书表明，接触骨膜后的深层注射会影响这些变化。此外，雌性只倾向于表现出纤维化变化，这一结果可能是因为雌性标本的数量是雌性标本的10倍，并且在大多数情况下，雄性使用的肉毒毒素的量与雌性相同，而肌肉质量更大，肌肉收缩力更大将有助于毒素在肌肉腹部传播。这项研究的一个局限性是咬肌纤维化患者的样本量相对较小，仅包括9例。虽然这些病例为重复注射肉毒毒素对咬肌的影响提供了有价值的见解，但更大、更多样的样本量会加强研究结果，并得出更有力的结论。

参考文献

1. Koo HJ, Hu H, Kim W, Kim JS, Kim HJ, Yi KH. Do repetitive botulinum neurotoxin injections induce muscle fibrosis? Sonographic observation of the masseter muscle. J Cosmet Dermatol. 2023 Nov 9. doi: 10.1111/jocd.16022. Epub ahead of print. PMID: 37942679.