R-CODOX-M/R-IVAC与DA-EPOCH-R在初治Burkitt淋巴瘤中的比较：一项多中心、3期开放随机试验的最终结果

研究背景

初治高危Burkitt淋巴瘤患者可选择的方案包括高强度免疫化疗方案如R-CODOX-M/R-IVAC，或低强度方案如DA-EPOCH-R。目前还没有随机对照试验对其进行比较的。

本研究拟比较高强度R-CODOX-M/R-IVAC方案和低强度DA-EPOCH-R方案在高危Burkitt淋巴瘤患者中的疗效及安全性。

研究方法

这项多中心、3期、开放标签、随机研究在荷兰、比利时和瑞士的26个临床中心进行。

主要纳入标准：年龄为18-75岁，初治的高危Burkitt淋巴瘤，无中枢神经系统受累。

有严重合并症、低风险Burkitt淋巴瘤或中枢神经系统受累的患者被排除。所有患者均行脑脊液流式细胞仪检查，排除中枢神经系统受累。

治疗方案

随机分为R-CODOX-M/R-IVAC两个周期或DA-Epoch-R方案6个周期。65岁以上的患者接受剂量改良的R-CODOX-M/R-IVAC。患者还接受了4次鞘内注射阿糖胞苷(70 Mg)和4次甲氨蝶呤(15 Mg)。（EudraCT2013-004394-27）

研究结果

由于入组缓慢，这项研究于2021年11月15日提前结束。从2014年8月4日至2021年9月17日，89名患者被随机分配到R-CODOX-M/R-IVAC组(n=46)或DA-Epoch-R组(n=43)。随机分配后排除5例患者(R-CODOX-M/R-IVAC组3例[研究开始时局部病理诊断为Burkitt淋巴瘤以外的1例，中枢神经系统受累2例]，DA-Epoch-R组2例[研究开始时局部病理诊断为Burkitt淋巴瘤以外1例，中枢神经系统受累1例]。其余84名患者被纳入分析。（图1）

图1：研究入组情况

84名患者中有73名(87%)为男性。患者平均年龄52岁(IQR 37-64)。76例(90%)出现III或IV期疾病。9名(11%)患有HIV阳性的Burkitt淋巴瘤。根据BL-IPI分类，在84例患者中，2318例(21%)表现为低危疾病，39例(46%)表现为中危疾病，27例(32%)表现为高危疾病。（表1）

表1：基线特征

中位随访时间为28.5个月(IQR13.2~43.7)。R-CODOXM/R-IVAC组1年无进展生存率为76%(95%可信区间60-86%)，DA-EPOCH-R组为73%(57-84%)(图2A)。R-CODOX-M/R-IVAC组和DA-EPOCH-R组的2年无进展生存率分别为76%(60-86%)和70%(54-82%)。主要结果(未调整)的估计值为1.47(95%可信区间为0.66-3.28；p=0.34)。R-CODOX-M/R-IVAC组有10个事件发生(8个Burkitt淋巴瘤进展或复发，2个死亡)，DA-Epoch-R组有15个事件发生(12个Burkitt淋巴瘤进展或复发，3个死亡)。24个月后出现的三个事件与Burkitt淋巴瘤进展无关(一例异基因干细胞移植并发症，两例继发性恶性肿瘤)。两组均未发现中枢神经系统复发。

R-CODOX-M/R-IVAC组1年总生存率为78%(95%可信区间62-88%)，DA-EPOCH-R组为80%(65-86%)(图2B)。R-CODOX-M/R-IVAC组2年总生存率为76%(60-86%)，DA-EPOCH-R组为75%(59-86%)(HR 1·21，95%CI 0·53-2·76；P=0·65)。R-CODOX-M/R-IVAC组有10例死亡(7例Burkitt淋巴瘤，2例感染，1例治疗并发症)。DAEPOCH-R组死亡13例(8例Burkitt淋巴瘤，2例感染，2例继发性恶性肿瘤(食道癌和尿路上皮癌)，1例异基因干细胞移植并发症)。DA-EPOCH-R组中24个月后的两例死亡与Burkitt淋巴瘤进展无关(1例继发恶性肿瘤和1例异基因干细胞移植并发症)，导致R-CODOX-M/R-IVAC组和DA-EPOCH-R组的1年疾病特异性生存率分别为84%(95%CI 67-93%)和83%(67-91%)。R-CODOX-M/R-IVAC和DA-EPOCH-R的2年疾病特异性生存率分别为82%(65-91%)和80%(64-90%)(HR 1.10，0·40-3·02；P=0.86，图2C)。

图2：生存曲线

R-CODOX-M/R-IVAC组有2例死亡(1例感染[治疗相关]，1例因疾病进展[非治疗相关])，DA-EPOCH-R组1例死亡(新冠肺炎感染[治疗相关])。在R-CODOX-M/R-IVAC组中，4名患者因毒性反应而违反治疗方案，而DA-EPOCH-R组没有出现。接受R-CODOX-M/R-IVAC治疗的患者出现更多的感染性不良事件(43名患者中有24名[56%]至少出现过一种3-5级感染，而DA-EPOCH-R组41名患者中有14名[34%])。（表2）

表2：不良反应

研究结论

试验提前结束，但现有数据表明，尽管与R-CODOX-M/R-IVAC相比，DA-EPOCH-R并没有带来更好的无进展生存率，但它与较少的毒副作用和支持性治疗的需要有关。DA-EPOCH-R似乎是无中枢神经系统受累的高危Burkitt淋巴瘤患者的另一种有效治疗选择。

参考文献

[1] Bachy E, Savage KJ,  Zinzani PL. Treating relapsed/refractory mature T- and NK-cell neoplasms with tislelizumab: a multicenter open-label phase 2 study. Blood Adv. 2023 Aug 22;7(16):4435-4447. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009575. PMID: 37276067; PMCID: PMC10440460.