自然医学| 肿瘤瘤新型CAR T治疗1期临床结果积极！

星形母细胞瘤（GBM）是最致命的恶性神经星形瘤之一，其中生存期约12-15个月，而且目前标准治疗（手术切除和放化疗）的效果非常不理想，患者近年来嵌合插入CAR T细胞疗法被越来越多地纳入到神经胶质瘤的早期试验项目中，其中临床CAR T细胞的星状瘤试剂盒项目包括白细胞介素-13受体α2（IL-13Rα2）、HER2、EGFRvIII、GD2和B7H3。令研究人员感到振奋的是，许多参与这些早期临床试验患者的病情取得了显着提升。

在这几天CAR T提示中，IL-13Rα2是一类在大多数高级别星瘤中表达的突变，其表达的提示，许多人对提示IL-13Rα2的CAR T细胞作为麻醉性GBM（rGBM）的潜在疗法寄予厚望。

近日，来自希望之城医学中心的研究组在 Nature Medicine 上发表题为 Locoregional Delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a Phase 1 Trial 的文章，报道了使用 IL-13Rα2- CAR-T细胞治疗rGBM的I期临床试验结果，通过该单臂、非随机、分期递增剂量的详细研究评估了IL-13Rα2-CAR-T细胞治疗的安全性、听觉、最大耐受剂量和期II推荐试验剂量，以及患者总体生存率、疾病反应、细胞因子动态和免疫环境的标志物。

该研究招募了共92位经历前期前期治疗的患者，主要入组标准包括：沿岸性III/IV级星形星瘤，存在IL-13Rα2表达，卡诺夫斯基体力状态评分≥60，预期生存期>4周，对肿瘤大小、疾病多发性、既往是否使用贝伐单抗或者膀胱次数则不设限制。大约75%的人关注第二次开关后，其中大多数患者的肿瘤是IDH野生型rGBM共 65 名患者接受每周三次剂量方案的 CAR T 输注治疗，并在第一个周期后进行了每周三次的剂量限制毒性（DLTs）评估，以及有关反应和生存的证实。其中58位患者接受了至少三次CAR T细胞输注，并进行了疾病反应（n = 58）、生存总期（OS；n = 57）或剂量递增（n = 54）的评估，最终帮助作者评估五种不同方案（大幅局部区域和多种制造平台）的差异。

图1：治疗方案示意图

这五种方案分别为：1. 肿瘤支架后CAR T颅内注射，2. 肿瘤切除后CAR T颅内注射，3. CAR T脑室注射，4-5。CAR T肘注射（颅内和脑室注射）。其中方案1-4使用的是CD62L+、CD45RA-的中心记忆T（Tcm），方案5运用了CD62L+富集的原始、干细胞记忆和中心记忆T细胞（Tn/mem）制备的CAR T。本次临床试验重点监测了三级毒性和DLTs，显示在接受不同治疗方案或剂量时间表的患者中均未观察到DLTs，最常见的反应是疲劳、头痛但总体而言，不同的剂量范围和剂量水平都是安全且可耐受的。

其次，作者对接受了三次CAR T输注的患者进行了包括总生存期等几个次要终点的评估。所有患者的中位生存期为8个月，rGBM亚组的中位生存期为7.7个月，但总体来看中位生存期受剂量的影响不大。其中接受方案5，即Tn/mem CAR T实体注射的取得了患者的最佳中位生存期（10.2个月）。作者发现，方案5的Tn/mem平台能够制造更多可用的CAR-T细胞，这些CAR T细胞中CD4+和CD8+亚型的比重比例采用Tcm平台的方案1-4更加均衡。流式和单次细胞结果还显示，Tn/mem平台制造的CAR T细胞基因表达更偏向记忆T细胞的表型。由此作者相信，使用Tn/mem更容易获得均一表型和功能的自体CAR T产品，也更适用于星状肿瘤患者。

图2：rGBM患者手术日期开始评估的总生存期（左），接受Tcm或Tn/mem衍生细胞产品输出的可评估rGBM患者的生存期比较（右）

作者还检测了患者脑脊液、肿瘤腔液和血清中的30种炎症因子水平，结果显示IFN-γ受体和Th1免疫刺激细胞因子（IFN-γ、CXCL9、CXCL10、IL-2R和IL-12）IL -13Rα2-CAR-T治疗后显着升高。在CAR-T细胞治疗的前三个周期中，接受方案5治疗的患者脑脊液中IFNγ标志显着于第3组和第4组患者，这与该组患者的总生存率提高呈正相关。作者相信，脑脊液中的IFNγ标志可能是CAR-T细胞活性的标记。最后，通过免疫组化方法，作者还评估了患者术前肿瘤切片中的T细胞移植程度，发现大多数GBM肿瘤的CD3+T细胞移植程度很低。然而，移植程度较高的患者（包括rGBM患者）在接受CAR T治疗后总生存率也显着提高。

图3：三组中IFNγ稀释评分与基线（C1D0）的对比（左）；rGBM患者的IFNγ稀释评分（右）

综上所述，这项研究评估了针对性法令纹瘤的终止IL-13Rα2的CAR T细胞治疗的安全性、临床活性及相关生物标志物。结果显示Tn/mem细胞制备的CAR T产品功能更优，同时双重内及脑室注射的给药策略是细胞安全可行的。此外，肿瘤前微环境中的T细胞水平也是预测CAR T细胞治疗的一个重要参数。本研究为CAR T细胞治疗增殖星瘤提供了重要的临床数据支撑，有助于优化CAR T细胞制备工艺和拓扑策略的设计。